PNAS:新研究表明苔藓虫素类似物可改善对HIV的根除

2020年5月10日讯/生物谷BIOON/—美国斯坦福大学的化学家Paul Wender和他的同事们正在努力改善对癌症、HIV和阿尔茨海默病的治疗—他们认为,一种海洋无脊椎动物就是实现这一目标的手段。他们把目光投向了这种看似不起眼的生物:总合草苔虫(Bugula neritina),这是因为它与肠道中的细菌合作制造草苔虫素(bryostatin),特别是草苔虫素-1(bryostatin-1),即一类能以至关重要的和可控的方式操纵细胞活动的分子。

面对日益减少的天然供应,Wender实验室在2017年制造出了人工合成的草苔虫素。如今,他们正在开发一套相关的合成类似物,同时继续探索草苔虫素在医学治疗中的多种用途,如增强癌症免疫治疗和根除HIV/AIDS等。

Wender说,“如果你寻找足够长的时间,在某个地方,在某处,以某种方式,你会找到一个问题的解决方案,这个问题原本看起来是不可能解决的,我们对苔藓虫素的研究已经多次得出了这样的结论。我们如今所获得的相当显著的结果有望能推动临床试验。我认为这类研究体现了高等教育和研究可以带来多大的科学和社会效益。”

在一项新的研究中,来自Wender实验室、加州大学洛杉矶分校Jerome Zack实验室和Matthew Marsden实验室的研究人员与美国国家卫生研究院的Tae-Wook Chun合作,将苔藓虫素修饰为前体药物,而且所产生的前体药物随着时间的推移可以释放出它们的活性形式并展现它们的药效。相关研究结果于2020年5月6日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Prodrugs of PKC modulators show enhanced HIV latency reversal and an expanded therapeutic window”。

图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1919408117

普罗斯左汀(prostratin)、巨大戟酯(ingenol ester)、苔藓虫素及其类似物等蛋白激酶C(PKC)调节剂都是几种处于不同开发阶段的强效的潜伏逆转试剂(latency-reversing agent, LRA),即一类可激活潜伏性感染细胞中的HIV的化合物。虽然LRA很有前景,但与临床使用相关的一个主要挑战是在最大限度地减少副作用的同时,维持有治疗意义的活性药物水平。

在这项新的研究中,在动物模型和来自HIV阳性患者的感染细胞中,他们合成的这些前体药物在体外表现出的活性类似于或优于母体化合物(即苔藓虫素)。选定的前体药物可诱导更高的体内CD69(一种活化生物标志物)表达,并且通过随着时间的推移释放其活性形式,显著提高了耐受性。更一般地说,这些选定的前体药物避免了母体化合物的大剂量毒性,表现出更大的疗效和扩大的耐受性,从而解决了许多临床应用的长期目标。如果在人类身上取得同样的成功,那么HIV患者的治疗频率和药物副作用就会降低。

比黄金更珍贵

1968年,博物学家Jack Rudloe向美国国家癌症研究所提供了首个总合草苔虫样本。科学家们后来加工了14吨的这种无脊椎动物,只获得18克苔藓虫素。这使得苔藓虫素的价值是黄金的近35万倍(按当前的市场价格计算)。

科学家们继续对这种稀缺物质感兴趣,这是因为基于苔藓虫素的药物有潜力让现有最先进的细胞疗法和联合疗法对更多的人和疾病更有效。苔藓虫素及其类似物也可以单独作为治疗性药物。

苔藓虫素的令人兴奋的前景来自于它改变细胞中的信号通路的能力,以促进或阻断参与蛋白生产的基因。它可以通过多种不同的方式改变这些变化,这可能对广泛的医疗应用非常有用。在癌症和HIV的情况下,增加某些蛋白表达可以通过增强免疫系统识别受感染细胞上潜在的药物靶点(抗原)的能力来改善药物治疗。其他由苔藓虫素引发的蛋白表达变化可能会减轻阿尔茨海默病、帕金森病和脆性X染色体综合征等其他疾病的症状。

通过进一步收集、养殖和生物合成来增加苔藓虫素储备的尝试均未成功。随后,在2017年,Wender实验室概述了一种新的方法:用29个步骤来制造合成苔藓虫素的新方法—这比之前唯一的合成路线少了一半的步骤。然而,即使采用这种新工艺,根据目前的临床试验,它也只能增加2克苔藓虫素的储存,或者说足够治疗大约2000名患者。

幸运的是,Wender团队已经能够在极短的时间内利用额外的苔藓虫素储备开发出新的苔藓虫素版本,而且他们如今正在努力扩大他们的制造工艺的规模。

Wender实验室博士后研究学者Nancy Benner说,“如果我们仍然要从海洋中收集苔藓虫素,我们就不会有足够的苔藓虫素储备来进行这些研究。这真地为优化不同合成形式的苔藓虫素打开了大门。”

前进的道路很多

苔藓虫素并不是为了治疗人类疾病而进化的,这促使人们努力为此目的优化它。Wender说,这些研究人员生产出了比天然苔藓虫素更有效、耐受性更好的苔藓虫素类似物,这两个崇高的目标“从苔藓虫素时代开始,人们就在酒店大堂里争论不休”。考虑到苔藓虫素影响的生物途径数量众多以及如今合成苔藓虫素及其类似物是可获得的,预计它的临床潜力只会增长。

基于苔藓虫素类似物的成功生产和测试,Wender和他的团队越来越有信心,对如何最好地利用其宝贵的资源有了很好的理解。

Wender实验室的研究生Clayton Hardman说,“如果你是花了好几年时间建立起所有合成苔藓虫素的团队中的一员,你真的会体会到它是多么的珍贵,而且你真的很敏感,不想失去其中的任何一个。即使是做常规的化学反应,我的手在进行这些化学反应的前几次都有点发抖。”

Wender团队还指出了向患者给送基于苔藓虫素的药物的有效方法。他们为苔藓虫素设计的延时释放方法有朝一日可能会改进现有的治疗方法,避免给药时间延长,这将使患者和医生都受益。

这些研究人员说,这项研究标志着令人兴奋的研究路径的开始,在未来的几个月和几年内,这将打开新的机会。他们已经计划进一步设计和研究苔藓虫素类似物和给药方法,同时将最有希望的先导苔藓虫素类似物推向现实世界的临床应用。

Wender实验室的前研究生Jack Sloane说,“在这项研究中,我们都引入了设计和化学原理来解决大问题。化学是一门基础科学,当你第一次了解它的时候,它似乎很深奥,但它让我们能够以其他领域无法比拟的方式合成新的化合物以便为开发新的药物提供机会,并对现有的化合物进行改进。

参考资料:

1.Jack L. Sloane el al. Prodrugs of PKC modulators show enhanced HIV latency reversal and an expanded therapeutic window. PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.1919408117.

2.Work on rare molecule aims to enhance cell therapy and deliver functional cure for HIV
https://phys.org/news/2020-04-rare-molecule-aims-cell-therapy.htm

网络文章,作者:生物谷,原文链接:news.bioon.com/article/6755567.html

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