超级拮抗剂N-803进入HIV临床I期试验阶段

人类免疫缺陷病毒(HIV)的治疗已经取得了长足的进步,现在,艾滋病毒感染者有可能活得更久、更健康。抗逆转录病毒疗法(ART),是防止艾滋病毒在你的身体中复制的药物,很大程度上要感谢这种改善。尽管抗逆转录病毒疗法能够减缓疾病的进展,但它不是一种治愈方法。

攻击潜伏的艾滋病毒病毒库的长期药物是推进艾滋病毒治疗走向治愈的下一个大障碍。潜伏病毒库包括受感染的免疫细胞,这些免疫细胞不会主动产生病毒,但会让病毒在体内”闲逛”多年。这些潜伏细胞可以随时开启,开始制造HIV,形成急性HIV感染。

如果一种药物能够进入并清除HIV病毒库,那么它就可以攻击HIV的藏身之处,而不仅仅是将HIV保持在主动感染水平以下(就像ART那样)。有了能诱导长期缓解的药物,也意味着患者不必像大多数抗逆转录病毒疗法那样,每天都要服药(就像大多数抗逆转录病毒疗法那样)。这将减轻患者的药片负担,让那些可能难以按照每日用药计划进行治疗的患者能够获得有效的药物,更有效地管理他们的HIV。

ImmunityBio公司的HIV药物在猴子(特别是猕猴)中的临床前研究结果令人鼓舞,在3月初举行的2020年逆转录病毒和机会性感染大会(CROI)上,展示了ImmunityBio公司的HIV药物在猴子(特别是猕猴)中的临床前研究结果。

“虽然抗逆转录病毒药物改善了患者的治疗效果,并显著降低了发病率和死亡率,但目前既没有疫苗,也没有治愈HIV感染的方法,”ImmunityBio首席执行官Patrick Soon-Shiong在公司的新闻稿中说。”ImmunityBio公司正在寻找一种能够冲击HIV病毒库的解决方案。”

“这些研究表明,与ImmunityBio公司的IL-15超级拮抗剂N-803(IL-15超级拮抗剂)与广泛中和的抗体一起添加到抗逆转录病毒治疗中,能激活NK和CD8+T细胞以刺激免疫系统。与N-803的联合治疗可能会在没有抗逆转录病毒治疗的情况下,实现对HIV的免疫控制,”Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛医学院病毒学和疫苗研究中心的研究人员James B.Whitney博士补充道。

为了了解更多关于ImmunityBio的HIV候选药物的信息,BioSpace采访了NantKwest.treatment.Treatment的细胞介导治疗学主任Jeffrey Safrit博士和惠特尼博士。”Beth Israel Deaconess医学中心和哈佛医学院病毒学和疫苗研究中心的研究人员James B.Whitney博士补充道。

什么是N-803,它是如何工作的?

N-803,以前叫ALT-803,是一种长效白细胞介素(IL)-15″超级拮抗剂”–要完全理解这意味着什么,让我们回顾一下基本的免疫学。

超级拮抗剂是指产生比天然分子(IL-15,这里指的是IL-15)更大的反应。IL-15是一种类型的免疫信号蛋白(称为细胞因子),它能诱导某些免疫细胞的表达,如自然杀伤细胞(NK)和CD8+T细胞等,发现并杀死肿瘤细胞和病毒感染细胞。

“在临床前研究中,IL-15是众所周知的激活免疫系统对抗癌症和病毒感染细胞的免疫系统,”Safrit解释道。”IL-2是另一种具有抗癌和抗炎作用的细胞因子,但靶向它会产生许多不良的副作用,这也是我们选择专注于IL-15的原因。”

现在说回N-803是什么。N-803是由几种不同的蛋白质融合在一起,含有变异的IL-15、IL-15受体α链和Fc受体。使用组合蛋白使N-803比单独使用IL-15更稳定,这意味着该药物在体内的存活时间更长,能更好地刺激免疫系统更长时间。

N-803的作用是通过与NK细胞和CD8+T细胞上的IL-15受体结合,激活并增加这些细胞在体内的数量。然后这些细胞可以寻找并消灭癌细胞和感染病毒的细胞。

“N-803能激活免疫系统的特定部分,即NK细胞和CD8+T细胞,这些细胞是抗击HIV和癌症所需要的。”Safrit说。”N-803会进入淋巴结和其他通常T细胞可能无法进入的’保护’部位。”

事实上,N-803此前已被证明对某些癌症有效,并在2019年12月获得FDA突破性治疗指定(BTD),用于非肌肉侵袭性膀胱癌。

由于N-803能激活免疫细胞,同时也能攻击受病毒感染的细胞,所以你可能会想知道,N-803是否可以作为病毒感染的治疗方法,比如HIV。答案是(有可能)是的!N-803可以用于治疗HIV等病毒感染。

ImmunityBio的HIV临床前研究结果

惠特尼博士在3月份的CROI 2020虚拟会议上介绍了三项临床前研究的结果。这三项研究都考察了N-803在猴子(特别是猕猴)感染了人猿人免疫缺陷病毒(SHIV)的情况,SHIV是HIV的人类化版本(称为人猿人免疫缺陷病毒,或SIV)。

“SHIV是一种嵌合型病毒,里面有HIV的包膜和SIV的基因组,”惠特尼解释道。”我们试图尽可能地模仿非人类灵长类动物中的HIV感染。非人灵长类动物体内的病毒库与人类体内的HIV相对比较接近–这是我们目前能做到的最好的。”

第一项研究考察了N-803在SHIV感染的猴子中可以耐受的剂量,以及N-803和广义中和抗体(bNAb)10-1074之间是否存在药物相互作用。”bNAb是一种可以阻断多种类型的HIV感染健康人体细胞的抗体。

“bNAbs本身可以有效地抑制HIV,但将其与N-803等免疫调节剂结合,会产生协同作用,”Whitney说。”bNAbs针对的是病毒抗原,但在潜伏期HIV感染期间没有病毒抗原表达。N-803可以提升免疫系统的效应器部分,使病毒抗原更多的存在,让bNAbs更有效地检测和消除HIV。”

利用第一项研究的剂量信息,第二项研究评估了N-803和10-1074在20只被ART抑制的SHIV感染猴中的活性。猴子被分为四个治疗组。N-803单用、bNAb 10-1074单用、N-803加10-1074或安慰剂。在N-803给药48小时后,血液中NK细胞的激活达到高峰,CD8+T细胞在N-803给药期间表现出”强健的扩张”。

虽然在治疗后停止ART的猴子中,HIV病毒载量增加(称为病毒反弹),但在5只同时接受N-803和10-1074的猴子中,有3只猴子的病毒载量出现了较低的病毒载量峰值(急性期病毒病),并迅速控制在基线病毒载量。重要的是,在没有抗逆转录病毒疗法的情况下,低病毒载量维持了300多天(43周)。

在第三项研究中,他们将另一种bNAb(3BNC-117)添加到治疗组合物中。16只被ART抑制的SHIV感染的猴子接受了N-803、10-1074和3BNC-117或安慰剂的联合治疗。结果相似,用N-803和这两种bNAbs治疗的猴子血液中的NK细胞被激活。在接受治疗后,猴子停止了ART;所有猴子的HIV病毒载量都有所增加,但8只接受N-803和两种bNAbs治疗的猴子中,有6只猴子的病毒载量减少到背景水平,在没有额外的ART的情况下,至少维持了140天(20周)。

综合第二和第三项研究的结果显示,13只猴子中的9只(69%)使用N-803和一种或两种bNAbs治疗的猴子在停止抗病毒疗法后,有9只表现出了超过20周的SHIV抑制。

“这是惊人的耐久性,”惠特尼评论说。”动物体内仍有病毒存在,所以这并不是治愈,但免疫系统可以使SHIV保持在海湾内,以创造免疫诱导的长期缓解。”

在这些研究中,猴子只用N-803治疗了6周。惠特尼博士解释说,非人灵长类动物不能长期使用N-803治疗(超过5-6周),因为灵长类动物会产生抗药物抗体(ADA)。N-803含有人类的Fc受体,因此灵长类动物的免疫系统会将其识别为外来物,并对该药产生反应。他预计,患者用N-803治疗的时间会更长,因为这样的免疫反应不会发生。

重要的是,N-803的耐受性良好,注射部位皮疹是唯一明显的副作用。

“我们的目标是’安全,安全,安全,安全’的高标准。”Whitney说。”我们在非人灵长类动物临床前研究中看到了很高的安全系数,没有观察到任何安全问题,这对我来说非常重要。因为我们在非人灵长类研究中使用了嵌合型SHIV病毒,所以N-803在人类的HIV临床评估中的进展至关重要。”

在今年早些时候的《自然》杂志的一篇论文中,其他研究人员在猴子身上做的另一项临床前研究报告了类似的结果。研究人员研究了N-803在SIV感染的猕猴和HIV感染的人源化小鼠中的效果。在耗尽猴子和小鼠体内的CD8+T细胞后,用抗逆转录病毒疗法和N-803治疗导致了”病毒的再激活”,这时,药物能够发现先前潜伏的HIV。

“如果N-803的持久效力比其他免疫调节剂要大得多,”Whitney补充道。”我们有可能在人类中给药时间更长,比如每2-3周给药一次。在临床试验中,下一个需要回答的问题是,一旦达到缓解,如何维持缓解,以及如何建立一个合适的给药时间表。”

N-803在艾滋病中的临床研究

今年早些时候完成了一项1期试验,在10名接受抗逆转录病毒疗法控制的成人中评估了N-803的安全性、耐受性和疗效。

由美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)资助的一项新的1期试验,将测试N-803与bNAbs和不含bNAbs的安全性和疗效。研究人员将用N-803单独或N-803与两种bNAbs(10-1074和VRC07-523LS)给药,估计46名受抗逆转录病毒疗法控制的、HIV阳性的成年人。N-803将每三周皮下注射一次(共8剂),bNAbs将按预定的时间间隔静脉注射。患者将在整个治疗过程中继续接受抗逆转录病毒治疗。完成治疗后,他们将停止抗逆转录病毒疗法,并接受长达24周的密切监测,以观察其HIV是否仍被抑制。该试验因新型冠状病毒大流行而中断,预计将在秋季开始招募患者。

“现在在临床试验中的免疫调节剂并不多,所以我们很想看看N-803在这个1期试验中的表现如何,”Safrit补充道。”该领域正在努力摆脱更多的毒性ARTs。要想治愈HIV,我们知道仅有一种药物是不够的–需要联合用药。研究人员现在正在寻找合适的治疗组合。”

其他病毒性感染怎么办?

你可能想知道N-803是否可以用于治疗其他病毒感染,比如流感和新型冠状病毒(SARS-CoV-2)。

虽然这还是个未知数,但ImmunityBio确实宣布他们与微软合作,结合超级计算机的能力,分析病毒如何与人体细胞结合(通过病毒的外在尖峰蛋白和人体细胞的ACE2受体相互作用)。

本文来源:biospace

ImmunityBio’s Promising Preclinical HIV Drug is Moving into Phase I Trials

原创文章,作者:无艾网管理者,如若转载,请注明出处:https://5hiv.cn/10138.html

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