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“伦敦病人”停药30个月的临床研究

艾滋病治愈长期以来是医学界有待攻克的难题,十年之前,“柏林病人”是唯一被证明能持续缓解病毒的患者[1, 2],而10年之后再现“伦敦病人”,有望成为世界第二例艾滋病治愈患者。

他的名字叫Adam Castillejo,今年40岁,2003年确诊HIV感染(如下图),2012年启动抗病毒治疗,同年年底诊断IVb期霍奇金淋巴瘤,无疑是“雪上加霜”,但有幸的是,2016年该患者与一名携带CCR5Δ32/Δ32(CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失,阻止CCR5的表达,从而抵御HIV-1通过与CCR5受体结合进入细胞[3])的骨髓捐赠者配型成功,并且RavindraK. Gupta研究团队在患者CD4 + T细胞中鉴定出CCR5 而非CXCR4 嗜性HIV病毒,因此于2016年5月完成同种异体骨髓移植手术,术后16个月停用抗病毒药物,研究人员未在患者体内发现艾滋病病毒[4]。

“伦敦病人”抗HIV时间轴

时至2020年3月,距离“伦敦病人”中断抗病毒治疗已达30个月,Ravindra K. Gupta研究团队在《The Lancet HIV》杂志发表关于该患者的持续随访研究[5]。

该团队利用超灵敏病毒载量分析来检测血浆、精液、脑脊液样本HIV-RNA水平,利用微液滴数字PCR(droplet digital PCR,ddPCR)和实时荧光定量PCR(real-time PCR,RT-PCR)检测肠道活检标本和淋巴结组织细胞拷贝数和总HIV-RNA水平,同时用包装信号(Ψ)和包膜(ENV)双靶标多重ddPCR分析完整前病毒DNA,通过胞内细胞因子染色检测HIV-1特异性T细胞免疫反应、通过低敏感度和低亲和力抗体检测分析HIV-1的体液免疫反应,并使用数学模型和推理方法预测病毒反弹的概率。

Ravindra K. Gupta 教授在WHOCC论坛上发表演讲
研究结果总结如下:
👉停药21个月时,精液中病毒载量检测不到;
👉停药22个月时,直肠、盲肠、乙状结肠和回肠末端组织标本中HIV-1 DNA呈阴性;
👉停药25个月时,脑脊液中各指标在正常范围内,HIV-1 RNA低于检测下限;
👉停药27个月时,腋窝淋巴结长末端重复序列(33拷贝/106细胞)和ENV阳性(26.1拷贝/106细胞),Ψ和整合酶呈阴性,完整前病毒DNA检测阴性。HIV-1特异性CD4+和CD8+T细胞应答仍缺失,低亲和力ENV抗体持续下降;
👉停药28个月时, CD4+T计数为430个/μL,外周血CD4+记忆T细胞中HIV-1 DNA呈极低水平阳性信号;
👉停药30个月时(2020年3月4日),血浆HIV-1病毒载量仍低于检测下限。

根据研究结果,“伦敦病人”一些组织、细胞中检测到极低水平HIV-1RNA信号,这与“柏林病人”相似[6],一方面不能排除HIV-1前病毒呈低水平可能,另一方面也可能由污染引起。而患者CD4+T计数恢复缓慢,可能与2003年至2012年间未经抗病毒治疗的HIV感染持续时间过长有关,也可能受应用单克隆抗体的影响。而根据观察到的病毒无反跳中断治疗时间和受保护靶细胞比例计算的长期缓解模型显示,如果超过80%的靶细胞是供体来源,那么在29个月没有反弹的情况下,终身缓解的可能性为98%,当嵌合率大于90%时,终身缓解概率大于99%。

结合此项长期随访研究,Ravindra K. Gupta团队认为“伦敦病人”可能代表了继“柏林病人”后的第二例HIV-1治愈患者。并且以“CCR5”为导向的治疗方法为HIV-1的治愈提供可能,但CCR5基因编辑作为HIV-1可扩展治疗策略之前,仍需克服有效性和安全性等多重障碍。

参考文献:

[1]Hütter G. et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med.2009;360(7):692‐698.

[2]Allers K. et al. Evidence for the cure of HIV infection by CCR5Δ32/Δ32 stem cell transplantation. Blood.2011;117(10):2791‐2799.

[3]Simmons G. et al. Wilkinson D, Reeves JD, et al. Primary, syncytium-inducing human immunodeficiency virus type 1 isolates are dual-tropic and most can use either Lestr or CCR5 as coreceptors for virus entry. J Virol. 1996;70(12):8355‐8360.
[4]Gupta RK. et al. HIV-1remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019;568(7751):244‐248.

[5]Gupta RK. et al. Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV. 2020;7(5):e340‐e347.

[6]Yukl SA. et al. Boritz E, Busch M, et al.Challenges in detecting HIV persistence during potentially curative interventions: a study of the Berlin patient. PLoS Pathog.2013;9(5):e1003347.

原创文章,作者:无艾网管理者,如若转载,请注明出处:https://5hiv.cn/10241.html

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