你可知道,什么是HIV耐药?

抗反转录病毒治疗(ART)可以降低HIV/AIDS患者的发病率和死亡率,减少HIV传播。但自从第一个抗艾滋病毒药物齐多夫定(AZT)出现以来,HIV耐药性的出现和发展一直影响抗反转录病毒治疗效果。近20年来,HIV耐药检测监测已经成为管理HIV患者的一个重要组成部分,它不仅帮助患者个体选择治疗方法,也为药物开发提供信息,以提供新的药物和新的药物类别来对抗以前治疗方法选择的耐药病毒。随着新药的出现和使用,流行的HIV耐药株也随之发生变化。不过,令人欣慰的是,目前使用的抗病毒方案大多数能够将药物的疗效、耐受性、易用性以及在耐药屏障几方面进行较好的结合。

一、什么是HIV耐药?

所谓HIV耐药,指在一定浓度抗病毒药物存在的情况,HIV能够依然能够自我复制生长,原来能有效抑制HIV药物不再有效。主要由于HIV的特定基因发生突变,影响一个或一些特定药物的抑制病毒能力。

二、HIV耐药检测方法?

常用的耐药检测方法有基因型耐药(基因分型)和表型耐药方法。基因型检测方法又可以分为商业依据不同的耐药解释系统方法。我国常用的基因型耐药解释系统是实验室自建的耐药检测方法(in house)和商业化检测方法。

三、HIV耐药相关概念

结合耐药产生原因以及监测或检测人群的不同,可分为获得性耐药(ADR)、治疗前耐药(PDR)、传播性耐药(TDR)。

获得性耐药是指在抗病毒治疗后,在药物存在情况下HIV复制过程中产生的耐药。

传播性耐药是从未使用过抗病毒药物的新感染人群中存在的一些特定的耐药突变,主要是因其他带有突变病毒的传染所致。通常以新感染者中有无出现

治疗前耐药指的是开始或再次启动抗病毒治疗初治方案之前的患者中检测到的耐药。这些耐药突变可能是源于传播性耐药,也可能是获得性耐药,或两者因素都有。

评估治疗前耐药通常使用非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)中奈韦拉平(NVP)和依非韦伦(EFV)耐药流行率,通常以10%作为衡量治疗前耐药程度参考标准。当NVP或EFV治疗前耐药率≥10%时,通常需要采用高耐药基因屏障药物替换基于NNRTI的一线治疗方案,或者建议治疗前进行耐药检测,根据耐药检测结果选择一线治疗方案。

四、HIV耐药流行现状

因为不同国家和地区情况存在很大差异,很难获得比较全面的全球的耐药流行数据。2012 年,WHO第一个HIV耐药报告显示:中低收入国家的传播性耐药逐步增高,2009年达到峰值(6.6%),后逐步平稳。对NNRTI传播性耐药逐步增加,获得性耐药流行率从2007奶奶4.8%升高到2010年6.8%。美国、欧洲、日本、澳大利亚等高收入国家和地区,未治疗患者耐药率为10%~17%,在上世纪九十年代后期耐药增长达到平台期;随后ART 成功率增加,减少了治疗病人中获得性耐药的产生和传播。

在2014-2016年,所有中低收入国家的治疗前NNRTI的耐药持续增长,一些国家达到或超过10%。但是所有向WHO上报耐药监测数据国家的病毒学抑制率均较高,可达到90%病毒学抑制率目标。

WHO 2019年耐药报告显示,在2014-2018年向WHO报告治疗前耐药监测数据的18个国家中,6个国家治疗前NNRTI耐药率低于10%,见表1。在这些治疗前NNRTI耐药率超过10%的国家,绝大多数调整治疗策略,将整合酶抑制剂多替那韦(DTG)纳入首选一线抗病毒治疗方案,或在可能怀孕的女性感染者在抗病毒治疗前建议进行基因型耐药检测。

表1 2014-2018年18个国家NNRTI治疗前耐药流行率

WHO 2019年耐药报告显示,9个国家中有4个在早期评估时间点(治疗12个月)达到病毒学抑制率≥90%的目标,3个国家的病毒学抑制率与90%目标相比差10%-20%。病毒学抑制率72%-95%。治疗12个月后,治疗失败病人NNRTI的耐药比例介于50%-90%之间。对于所有接受抗病毒治疗的病人总体而言,获得性耐药率从越南的3%到洪都拉斯的29%。

五、耐药突变对药物疗效等影响

(1)突变后特定药物敏感性下降。HIV产生耐药突变后会引起对特定药物的敏感性下降,如拉米夫定(3TC)诱导产生的反转录酶区M184V突变后,导致对3TC和恩曲他滨(FTC)高度耐药,对阿巴卡韦(ABC)低度耐药。反转录酶区K103N突变引起病毒对NNRTI中的NVP和EFV两种高度耐药。一些药物在HIV出现一个耐药突变后就产生高度耐药,这些药耐药的基因屏障低,如NNRTI药物。有些药物需要多个突变存在才能导致耐药,成为高基因屏障药物,核苷类反转录酶抑制剂中的AZT和司他夫定(D4T),大多数蛋白酶抑制剂(PI),整合酶抑制剂(INRTI)中多替拉韦(DTG)等。

(2)耐药突变导致对其他某些药物敏感性增加。如M184V突变后,导致对AZT和替诺福韦(TDF)更加敏感。K65R突变增加HIV对AZT的敏感性。

(3)突变导致病毒适应性下降,在出现M184V突变后,病毒适应性下降。突变病毒株适应性弱于野生病毒株,如果停药一段时间后,体内野生病毒株数量可能超过M184V突变病毒株,导致常规耐药方法检测不到突变病毒株。

(4)耐药突变后病毒适应性下降。如出现K103N突变后,HIV适应性增加。

六、耐药检测临床应用

目前欧美及中国都建议对病毒学失败病人及时进行耐药检测,依据耐药检测结果,指导抗病毒治疗方案的选择。美国DHHS指南和欧洲抗病毒治疗建议对新诊断的感染者和抗病毒治疗前进行耐药检查,指导初始方案的选择。我国建议如果条件允许,在进行ART之前可进行耐药检测。

参考文献:

[1] Bennett DE, et al. Drug resistance mutations for surveillance of transmitted HIV-1 drug-resistance: 2009 update. PLoS One, 2009,4(3):e4724.

[2] Günthard HF, et al. Human Immunodeficiency Virus Drug Resistance: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. Clin Infect Dis, 2018.

[3] HIV Drug Resistance Report 2019. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2019 (WHO/CDS/HIV/19.21). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

[4] HIV drug resistance report 2012. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2012

[5] EACS Guidelines version 10.0, November 2019.

[1] 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2018年版). 中华内科杂志, 2018,(12):867-884

原创文章,作者:无艾网管理者,如若转载,请注明出处:https://5hiv.cn/10342.html

发表评论

登录后才能评论
联系微信
联系微信
在线QQ
分享本页
返回顶部