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能告别每日服药吗?看看HIV功能性治愈新进展

截至2019年6月,全球约有2450万HIV感染者正接受联合抗逆转录病毒治 (combination antiretroviral therapy,cART)1。cART虽能抑制HIV复制,改善生存率,但因不能清除病毒储存库,终身每日定时服药是每个感染者的痛点。cART药物的局限性推动其他疗法的发展。功能性治愈凭借其低风险、高可行性,成为近年经费投入最多的领域。

什么是功能性治愈?功能性治愈 (functional cure),指停止cART治疗后,患者体内HIV RNA控制在检测下限,CD4+T淋巴细胞数量和机体免疫功仍能维持正常状态2。小艾博士将为大家就免疫疗法,病毒库存储Kick&Kill和基因治疗三个方面进行研究进展介绍。

免疫疗法

广谱中和抗体

I型艾滋病病毒 (HIV-1)是我国主要流行株3。HIV-1广谱中和抗体的分离、表位鉴定、谱系分析、抗体治疗性和保护性等研究受到广泛关注。从2009年开始,得益于人源单克隆抗体分离技术的巨大进步,HIV-1包膜糖蛋白Env三聚体结构研究的进一步深入,以及高质量“精英患者”队列的建立、评估和筛选等,研究者陆续从多个“精英患者”体内成功分离出上百个针对多种广谱中和表位的第二代HIV-1广谱中和抗体。五个主要表达位及代表中和抗体如下4

图1. HIV-1广谱中和表达位及中和抗体示意图
表1. 不同区域代表中和抗体一览

嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T),是通过对病人自身免疫细胞改造来清除癌细胞的疗法,在治疗B细胞淋巴瘤取得巨大成功,这自然让科学家看到了CAR-T的新潜能——抗击艾滋病病毒(HIV)。2019年下半年两项CAR-T重磅研究,8月Boro Dropulić团队在Science Translational Medicine上发表了新型CAR-T duoCAR实验结果。该duoCAR T细胞可以抑制99%(体外实验)/97%(体内实验)感染T细胞,且具广谱性5。10月Warner C. Greene团队在Cell上发表的convertibleCAR-T(cCAR-T)研究结果显示该新型CAR-T平台高效特异性杀伤作用,在kick and kill病毒储存库基础上实现功能性治愈6
图2. convertibleCAR-T平台示意图

疫苗

近年多个团队在疫苗方面取得新成果。Science Trans Med 19年9月发表了关于RV144重复试验部分结果,其接种后免疫应答效果良好7。19年IAS会议上揭露了代号为Ad26.Mos.HIV的“马赛克”疫苗两项临床试验APPROACH和ASCENT最新结果,提示该疫苗诱导的免疫应答具有持久性。

1. 灭活疫苗 2. 合成肽疫苗 3. 重组疫苗 4. DNA疫苗 5. 广谱中和抗体 6. 拟病毒疫苗 7. 重组细菌疫苗8. 重组蛋白疫苗 9. 减毒疫苗
图3. HIV疫苗分类

病毒库存储Kick&Kill

HIV病毒储存库可以存在于包括脂肪组织、中枢神经、胃肠道、生殖道、淋巴结、脾脏在内的多种组织中,在静息记忆CD4细胞、幼稚CD4细胞、巨噬细胞、星状胶质细胞、小神经胶质细胞等多种细胞中均有发现。潜伏再激活药物(latencyreversing agents,LRAs)的原理是重新激活潜伏的HIV感染细胞,再将其杀灭,以达到消除病毒储存库,功能性治愈的目的。目前研究的热点集中在组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、蛋白酶C(PKC)激动剂以及Toll样受体7(TLR7)激动剂等。目前研究热点集中在组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、蛋白酶C(PKC)激动剂以及Tall样受体7(TLR7)激动剂等8

基因治疗

“柏林病人”是世界上惟一成功治愈AIDS 的病例,该患者接受了1位有HIV-1共受体CCR532基因纯合子突变的供体的骨髓移植,使得白血病和AIDS 都得到治愈。近期所报道的“伦敦病人”也是接受了CCR532纯合子突变供体的骨髓干细胞移植,不仅治愈了淋巴瘤,还在停止ART后HIV-1病毒抑制仍持续存在。然而,该患者的AIDS是否得到根治,仍须进一步观察9

参考文献

1. World Health Organization. WHO HIV update [EB/OL]. http://www.who.int/hiv/data/en/.

2. Carl W Dieffenbach, Anthony S Fauci. Thirty years of HIV and AIDS: future challenges and opportunities. Ann Intern Med, 2011. 154 (11):766-771.

3. 中国艾滋病诊疗指南(2018版)[J].新发传染病电子杂志,2019,4(02): 65-84.

4. 汪桦,张林琦.HIV-1广谱中和抗体的研究进展[J].中国艾滋病性病,2019,25(01):93-98+104.

5. Kim Anthony-Gonda, et al., Multi-specific anti-HIV duoCAR-T cells display broad antiviral activity and potent elimination of HIV-infected cells in vivo. Sci Transl Med. 2019 Aug 7; 11(504): eaav5685.

6. Eytan Herzig et al. Attacking Latent HIV With convertible CAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform. Cell. 2019 Oct 31;179(4):880-894.e10.

7. Glenda E Gray et al. Immune Correlates of the Thai RV144 HIV Vaccine Regimen in South Africa. Sci Transl Med. 2019 Sep 18;11(510): eaax1880.

8. 陈蓉,卢洪洲.艾滋病“功能性治愈”治疗策略研究进展[J].新发传染病电子杂志,2018,3(03):143-145.

9. 梁志伟,蔡卫平,李凌华.艾滋病功能性治愈研究新进展[J/OL].传染病信息,2019(06):496-500 [2020-05-26].

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