【盘点】HIV研究和治疗近期重大进展

2016年7月25日–1983年,科学家们首次在美国发现获得性免疫缺陷综合症(AIDS,俗称艾滋病)是艾滋病毒(HIV)感染所致。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。到如今,全球感染HIV病毒的人数超7100万,其中死亡人数达到3400万。

HIV感染并杀死免疫系统细胞,包括T细胞和巨噬细胞。这会破坏免疫系统,使病人容易感染上常见的细菌、病毒和其他在拥有健康免疫系统的人们体内不会导致问题的病原体,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致AIDS。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

为了攻克艾滋病,大量的研究工作被投入进去。这些研究工作是非常值得的。得益于治疗、综合性预防和教育工作,全球艾滋病感染人数正在急剧下降。联合国艾滋病规划署曾制定2015年目标:让1500万艾滋病病毒携带者接受抗逆转录病毒药物治疗(ART)。显然,这一目标已经实现。距离2020年的“90-90-90”目标,即未来五年时间要实现:90%的艾滋病患者接受检测并知道他们的病情;90%的清楚自身病情的艾滋病患者将接受ART治疗;90%的接受治疗的艾滋病患者将抑制住病情恶化。

从有效治疗跨越到彻底治愈,是一个极大的挑战。美国加州大学洛杉矶分校免疫学家Michael Gottlieb博士认为,虽然我们现在还不能实现,但是Gottlieb认为未来60年内我们终将找到治愈的方法。

2016年7月11日,澳大利亚宣布防治艾滋病已取得显着成效,艾滋病已不再对澳公共卫生构成威胁,今后主要挑战将转向预防艾滋病病毒感染,并有望于2020年彻底消除新感染病例。

与此同时,从2016年7月18日开始,在南非德班市召开的为期5天的第21界世界艾滋病大会。联合国秘书长在会前记者会上指出人类目前在艾滋病防治方面取得很大进展,在一些国家,只用20分钟就能把艾滋病诊断出来,使得全球有1700多万艾滋病病毒感染者得到有效治疗,但是目前全球仍有50%的艾滋病病毒感染者未得到治疗,若想在2030年前达到全球消灭艾滋病的目标,人类必须加大防治力度,消除各种障碍,解决面临的迫切问题,不让目前取得的成果出现倒退。

不过,也不是所有人都如此乐观。

在2012年,世界艾滋病大会(International AIDS Society)发起一种被称作治愈艾滋病之路(Towards an HIV Cure)的计划,但是一系列挫折浇灭了人们的乐观精神。澳大利亚墨尔本大学研究员Sharon Lewin说,“治愈艾滋病道路漫漫,我不知道它是否会实现。”Lewin等研究人员还承认在清除HIV感染的努力中,我们仍然有好长的路要走,而且还承认这种目标有可能是无法达到的。

人类若要彻底根治HIV感染,科学家们必须全方位地了解HIV的生物学特征、结构学特征和动力学特征,在此基础上找出它的致命弱点,进行针对性预防和开发靶向疗法,这或许有助为人们最终治愈它打下坚实基础。总之,人们不能因为很难治疗,就一蹶不振,应继续努力,再接再厉。毕竟这30多年来,人们在预防和治疗HIV感染上也取得重大进展,比如,至少HIV感染不再被认为是绝症,虽然无法治愈它,但是能够通过ART治疗极大地控制体内的病毒滴度,极大地延长患者寿命。

接下来,小编盘点一下近期HIV研究和治疗方面取得的重大进展。

一、更好地了解HIV本身特征

2016年4月,美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学探索研究所免疫与发病机制项目主任和教授Sumit Chanda博士和同事们在Cell Host & Microbe期刊上发表文章,为HIV研究中的一个极为重要的问题—为何人体不能对HIV高效地发起免疫反应从而阻止传播呢?—提供重要的见解。

尽管HIV是一种单链RNA病毒,但是在感染免疫细胞后,它快速地逆转录为DNA,从而增加免疫细胞的细胞质中发现的HIV DNA水平。Chanda和同事们发现水平上升的HIV DNA触发一种被称作STING(干扰素基因的激活剂)的传感分子,从而启动先天性免疫反应,并证实NLRX1直接与STING相互作用,从根本上阻断它与一种被称作TANK结合激酶1(TANK-binding kinase 1, TBK1)的酶相互作用的能力。这种STING-TBK1相互作用是干扰素产生(作为针对水平增加的细胞质HIV DNA作出的反应)和启动这种先天性免疫反应的一个关键步骤。重要的是,他们还证实NLRX1缺乏会降低HIV复制,这提示着开发调节先天性免疫反应的小分子可能抑制病毒传播和促进对感染产生免疫力。这项研究有助人们鉴定出NLRX1抑制剂。

NLRX1 Sequesters STING to Negatively Regulate the Interferon Response, Thereby Facilitating the Replication of HIV-1 and DNA Viruses
Cell Host & Microbe, doi:10.1016/j.chom.2016.03.001

2016年5月,来自法国国家健康与医学研究院(INSERM)和巴斯德研究所的研究人员以ANRS CO21 CODEX追踪研究中招募的“HIV控制者(HIV controllers)”病人为研究对象,观察到这些病人体内的CD4+ T细胞(一类免疫细胞)能够识别少量的HIV病毒。这种高度灵敏的检测依赖于免疫细胞表面上特异性的T细胞受体(T cell receptors, TCRs)表达,这些受体高亲和力地靶向结合于HIV的衣壳蛋白。这些受体的偏好性表达似乎让免疫系统持续保持一种高度警惕的状态,因而能够让这些病人控制HIV。

一小部分被HIV感染的病人天生就能够在不接受抗逆转录病毒治疗的情形下控制HIV病毒复制,而且不会患上艾滋病。这些罕见的被称作“HIV控制者”的病人抑制HIV复制的能力似乎归因于高度有效的免疫反应。“HIV控制者”病人在所有被HIV感染的病人当中所占的比例小于0.5%。这些病人本身就可证实在某些情形下,人免疫系统能够抵抗HIV的有害影响。他们能够维持功能性的CD4+ T细胞群体,而在那些继续发展为艾滋病的病人体内,这些细胞被摧毁或失去活性。

为了触发抗病毒免疫反应,HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞能够产生大量的细胞因子作为对非常低剂量的HIV抗原作出的反应。这项研究揭示出这些高度灵敏的免疫反应是由于这些病人体内的CD4+ T细胞表面上的特定T细胞受体(TCRs)的表达。作为比较,接受治疗的HIV感染者的CD4+ T细胞表面上很少发现这些TCRs。特别地,研究人员证实在HIV控制者病人体内,靶向Gag293—HIV衣壳中最为高度保守的肽—的TCRs经常具有相同的序列。当Gag293肽出现在免疫细胞的表面上时,这些“公共的(public)”TCRs对这种肽具有较强的亲和力。这种较强的亲和作用确保在HIV控制者病人体内高度灵敏地检测出被HIV感染的细胞。将这些TCRs导入到健康细胞中能够再现典型的与HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞相关联的性质:高度灵敏的免疫反应和产生多种细胞因子。

Public T cell receptors confer high-avidity CD4 responses to HIV controllers
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI83792

当新的HIV病毒颗粒从被感染的细胞中出芽时,一种被称作蛋白酶(protease)的酶被激活从而协助HIV成熟和感染更多的细胞。这就是为什么现代的AIDS(获得性免疫缺陷综合征,由HIV感染导致的一种疾病)药物通过抑制蛋白酶控制这种疾病。

2016年6月,美国犹他大学病毒学家Saveez Saffarian团队发现一种将蛋白酶变成双刃剑的方法:他们证实如果他们延迟新的HIV颗粒出芽,那么蛋白酶将破坏HIV病毒,而不是协助它扩散。他们说,这可能导致人们在大约10年内开发出新类型的具有更少副作用的AIDS药物。

在被HIV感染的细胞内,新的HIV病毒颗粒主要是由Gag蛋白构建而成的。当构建这些新的病毒颗粒时,蛋白酶也被整入到它们当中,而且被认为在这些新的病毒颗粒从被感染的细胞中出芽和脱落后被激活。这些位于囊泡中的病毒颗粒,开始从宿主细胞中出芽,并且最终与这个被感染的细胞的外膜分离开来。

Saffarian团队发现他们能够通过干扰HIV颗粒与转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)之间的相互作用方式来延缓HIV颗粒从宿主细胞中出芽。 ESCRT参与协助剪断出芽中的HIV颗粒—本质上就是将它们从被感染的宿主细胞中释放出来。

Saffarian团队通过基因工程手段获得Gag蛋白突变体,发现这些Gag蛋白突变体与ESCRT中的两种不同的蛋白— ALIX和Tsg101—异常地发生相互作用。

一个新的HIV颗粒在正常情形下花费5分钟从一个被感染的细胞中释放出来。当研究人员对ALIX进行干扰时,HIV病毒颗粒的释放被延缓了75分钟,并且导致这种新的HIV病毒颗粒传染性下降了一半。当研究人员对Tsg101进行干扰时,HIV病毒颗粒的释放被延缓了10小时,并且导致这种新的HIV病毒颗粒没有传染性。

研究人员也证实一个HIV颗粒如何快地从一个被感染的细胞中释放出来取决于它以Pol蛋白的形式携带了多少酶。在利用病毒样颗粒—只由Gag蛋白组成,不含有正常的Pol酶—进行病毒释放实验期间,通过对ESCRT蛋白进行干扰,这种75分钟延缓降低到仅仅20分钟,而10小时延缓降低到仅仅50分钟。

当运载的酶较多时,HIV病毒颗粒需要来自ESCRT的更多帮助以便及时地释放出来。这是因为HIV颗粒携带较多的酶,它依赖ESCRT从被感染的细胞中释放出来,因此,ESCRT是不错的药物作用靶标,从而让HIV蛋白酶泄露回宿主细胞中,这会让新的HIV颗粒没有传染性。

The Race against Protease Activation Defines the Role of ESCRTs in HIV Budding
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005657

2016年6月,我国中科院武汉病毒研究所崔宗强研究团队与中科院生物物理所张先恩团队合作,实时动态观察到单个艾滋病毒的脱壳过程,揭示了病毒入侵细胞时基质蛋白、衣壳蛋白、病毒核酸等不同层次、不同组分逐级顺序解离过程和时空机制。这一研究成果已在ACS Nano期刊上在线发表。

崔宗强团队首先建立了艾滋病毒多色荧光标记和活细胞内单个病毒实时示踪分析方法,动态可视地追踪病毒脱壳过程。利用金属钌有机配合物、双砷染料和荧光蛋白,分别对病毒的基因组RNA、衣壳蛋白CA和基质蛋白MA进行荧光标记,构建了具有良好侵染能力的双色和三色荧光标记病毒颗粒。 该研究组结合活细胞内单颗粒示踪技术,对单个艾滋病毒入侵宿主细胞时的解离脱壳过程进行实时、动态、可视化分析,揭示了艾滋病毒在侵染宿主细胞后60~120分钟内,病毒基因组、衣壳蛋白和基质蛋白以一个类似于“火箭升空逐级分离”的模式动态顺序解离。基于药物抑制和统计分析,科学家发现病毒解离脱壳过程的时间和效率会受到细胞因子CypA和病毒逆转录过程的影响。

Real-Time Imaging of Single HIV-1 Disassembly with Multicolor Viral Particles
ACS Nano, doi:10.1021/acsnano.6b02462

2016年6月,美国芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院微生物学与免疫学系副教授Edward M. Campbell博士和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章,揭示出HIV穿过核膜进入细胞核中之谜,毕竟HIV的蛋白外壳比细胞核膜上的核孔大50%。

Campbell和同事们发现一种被称作KIF5B的马达蛋白与HIV-1的蛋白外壳和细胞核孔相互作用,从而允许HIV进入细胞核。正常情形下,KIF5B在细胞内远离细胞核的地方运送多种运载物。但是HIV劫持KIF5B,让它发挥一种不同的作用:它诱导KIF5B扯下核膜片段,并将这些片段运送到远离细胞核的地方,因而使得核孔足够宽而使得HIV能够穿过。(这些核膜片段实际上是由一种被称作Nup358的核孔蛋白扯下的,但是在KIF5B的介导下完成的。) 这一发现为抵抗HIV提供一种潜在的新策略。开发阻止KIF5B破坏核孔的药物将会阻止HIV悄无声息地溜进细胞核中。这会使得免疫系统有足够的时间发出警报,从而攻击和摧毁HIV。

KIF5B and Nup358 Cooperatively Mediate the Nuclear Import of HIV-1 during Infection
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005700

2016年6月,法国巴黎索邦大学Arnaud Moris团队发现被HIV感染的树突细胞(DC)能够进行HIV的抗原呈递。

树突状细胞对于抗HIV 的T细胞免疫反应具有重要的作用。一般情况下树突细胞能够消化HIV病毒并将其抗原分子呈递在细胞表面用以激活T细胞。不过,在一些情况下HIV能够逃离树突细胞的消化,并反过来通过感染树突细胞的方式进一步感染CD4 T细胞。

Moris团队将人源外周血单核细胞(PBMC)分化得到的树突细胞进行HIV感染,之后将其与HIV特异性T细胞共同孵育。结果显示,经过感染的树突细胞能够将新合成的HIV特异性抗原呈递给T细胞。进一步,作者发现这种呈递能力具有表位依赖性,即树突细胞只能高效地呈递特定的HIV表位。

接着,Moris团队人为地抑制了树突细胞自噬作用,希望了解这一处理能否影响树突细胞的呈递能力。结果显示,细胞自噬并不影响感染了HIV的树突细胞呈递内源性抗原给HIV特异性T细胞的能力。

最后,Moris团队将HIV的gag蛋白锚定在树突细胞内部的自噬小体表面,并将其与HIV特异性T细胞共同培养。结果显示,这一处理能够极大地提高HIV特异性T细胞的活化能力。这也为抗HIV的T细胞免疫疗法提供了新的思路。

HIV-Infected Dendritic Cells Present Endogenous MHC Class II-Restricted Antigens to HIV-Specific CD4+ T Cells
Journal of Immunology, doi: 10.4049/jimmunol.1600286

2016年7月,美国国家卫生研究院科学家Hiromi Imamichi博士和同事们发现虽然在接受抗逆转录病毒组合治疗(cART)后,HIV感染者体内的HIV病毒受到抑制,他们的细胞含有缺陷性的HIV DNA,但是这种缺陷性HIV DNA仍然经转录后产生HIV相关的蛋白。这一发现可能改变科学家们对HIV感染长期影响和治愈HIV感染到底需要什么的理解。

科学家们之前已发现由于基因突变和缺失,95%或者以上的HIV前病毒不能够病毒完整的病毒颗粒。因此,人们认为这些缺陷性的HIV前病毒是生物学终点。

Imamichi博士和同事们在接受抑制HIV病毒的cART治疗使得体内的HIV滴度在8年多的时间内下降到无法检测到的水平的4名病人当中,有2人的细胞中存在与缺陷性HIV前病毒DNA互补的HIV RNA。这就证实这种缺陷性的HIV前病毒DNA经转录后产生RNA分子。研究人员接着证实这些RNA分子能够编码新的HIV相关蛋白。因此,尽管不能够编码HIV病毒颗粒,但是这种缺陷性的HIV前病毒DNA能够编码完整的蛋白。

这一发现可能有助解释在HIV滴度处于无法检测到的水平的HIV感染者体内,存在持续性的免疫激活。这一发现也提示着治愈HIV感染的另一种潜在障碍。

Defective HIV-1 proviruses produce novel protein-coding RNA species in HIV-infected patients on combination antiretroviral therapy
PNAS, doi:10.1073/pnas.1609057113

2016年7月,加拿大蒙特利尔大学医院研究中心研究员Nicolas Chomont和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章,鉴定出在抗逆转病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)期间,为HIV病毒提供“安全场所”的细胞。

HIV需要潜藏在细胞中或者说一种安全的港湾里,以便生存和复制。它通常生活在CD4+ T细胞中,其中CD4+ T细胞是一类白细胞,其作用在于激活体内抵抗感染的防御机制。但是发现HIV病毒库就好比是大海捞针。在一大群CD4+ T细胞中,这种病毒库存在的比率仅为一百万分之一。

为此,Chomont和同事们鉴定出三种细胞标志物作为这些病毒库的典型特征。这三种标志物为蛋白PD-1、LAG-3和TIGIT,是由容纳着这种持续存在的HIV病毒的CD4+ T细胞表达的。这一发现是比较重要的,这是因为在此之前,没有标志物组合具有抵抗HIV病毒库的治疗潜力。它的优势在于特异性地靶向这些标志物的抗癌药物已经存在。我们认为我们可能利用这些药物破坏HIV病毒库。

CD4+ T Cells Expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 Contribute to HIV Persistence during ART
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005761

治愈HIV感染的终极障碍是存在潜伏性HIV感染的细胞。当抗逆转录病毒药物疗法停止时,这些被感染的细胞能够再次唤醒和产生新的HIV病毒。这些潜伏性HIV感染的细胞不受抗逆转录疗法的影响,也不能够免疫系统识别到。

在2016年7月,针对这个问题,美国加州大学旧金山分校医学院科学家Mohamed Abdel-Mohsen博士和同事们在PLoS Pathogens期刊上发表文章,利用前沿技术证实作为一种β-半乳糖苷结合凝集素,galectin-9重新激活潜伏的HIV,使得被感染的细菌能够被免疫系统识别。这种在治疗上强迫潜伏的HIV不再躲藏的概念可作为一种治愈方法,该方法被称作“激活并杀死(shock and kill)”HIV根除策略。

除了让潜伏性HIV感染的细胞被免疫细胞摧毁外,研究人员发现在被感染的细胞中,galectin-9强烈地增加一种被称作APOBEC3G的抗病毒蛋白的表达水平。APOBEC3G是一种致命的突变原,破坏HIV等病毒的遗传密码。这就确保在galectin-9的作用下,从潜伏状态中走出来的病毒在从被感染的细胞内逃离出来的途中被清除。这些发现揭示出galectin-9是HIV治愈武器库中的一种新的武器,在接受抗逆转病毒疗法时促进被感染的个人体内的潜伏HIV病毒库根除。

这项研究还揭示出galectin-9的作用机制:操纵被HIV感染的细胞表面上的糖分子来传递迫使潜伏性HIV不再躲藏的信号。研究人员认为galectin-9有潜力改变当前的HIV治疗疗程,该疗程涉及长期地持续接受抗逆转录病毒疗法来阻止体内潜伏的HIV病毒库重新激活和感染新的细胞,并且对未来的HIV疗法能够清除体内所有的HIV病毒痕迹充满乐观。

Human Galectin-9 Is a Potent Mediator of HIV Transcription and Reactivation
PLoS Pathogens, doi:10.1371/journal.ppat.1005677

二、HIV预防与治疗重大进展

(1)HIV预防
2016年5月,美国麻省总医院Markella Zanni团队研究了12名发生HIV感染的男性,这些男性在诊断之后11个月(平均时间)开始ART治疗,还使用了四种抗病毒药物的联合治疗。对照组包含了12名未受到感染并且年龄匹配的参与者,进行免疫系统和炎症因子的对比。所有参与者从未有过冠状动脉疾病,自身免疫疾病以及炎症性疾病史,也不存在显著的心血管风险因子。

研究结果清晰表明进行抗逆转录病毒治疗(ART)不足以阻止HIV感染者动脉炎症的进展,动脉炎症可能促进HIV感染病人发生心血管疾病的风险。

Effects of Antiretroviral Therapy on Immune Function and Arterial Inflammation in Treatment-Naive Patients With Human Immunodeficiency Virus Infection
JAMA Cardiology, doi:10.1001/jamacardio.2016.0846

2016年7月,来自利物浦大学、英国伦敦大学、Rigshospitalet医院等处的研究人员对来自欧洲不同国家的888对伴侣进行监测研究,伴侣中有一人正在接受有效的HIV疗法,在888对伴侣中,有548对异性恋伴侣和340对同性恋男性。所有的伴侣都在不使用安全套的情况下进行有规律地性爱,如今研究者已经对他们监测了许多年了,而且并没有出现病毒传播的病例报道。

结果发现,如果正在接受抑制性的抗病毒疗法,无论是携带HIV的同性恋男性还是携带HIV的异性恋个体都不会将病毒传染给其伴侣;这项名为“PARTNER”的研究是世界上最大的一项对那些携带HIV病毒且同病毒阴性的伴侣不采取安全措施(避孕套)做爱的个体进行的研究。

在接下来的研究中,研究者共对11名原本阴性但受到HIV感染的个体进行研究,研究者分析了这11名新发HIV感染者及其伴侣机体的病毒情况。研究者Geretti表示,HIV可以分为多个亚群,每一种亚群都有着自身独特的遗传特性,这就可以使得我们清楚看到是否病毒在遗传上同伴侣机体中的病毒相似,研究结果表明,在所有新发病例中,患者机体的HIV并不是来自其正在接受治疗的伴侣身上。

研究结果清晰地指出,HIV的早期诊断及及时进行有效的治疗对于降低HIV的新发病例非常关键,一旦携带HIV的患者正在接受病毒载量抑制性疗法,那么其病毒传播的风险将会是非常小的。后期研究者还将对同性恋男性继续进行3年多的研究来获取更多的研究数据,而这项仅对同性恋男性进行的研究将会是“PARTNER”研究计划的第二部分,预计在2018年开始。

Sexual Activity Without Condoms and Risk of HIV Transmission in Serodifferent Couples When the HIV-Positive Partner Is Using Suppressive Antiretroviral Therapy
JAMA, doi:10.1001/jama.2016.5148

(2)HIV治疗
2016年5月,来自比利时鲁汶大学的研究人员提出了一种新的治疗方法,该疗法可以暂时使HIV患者停止药物的服用,该研究或为开发治疗HIV感染的新型疗法的开发提供了新的线索。

在2010年,研究人员就开发了一种名为LEDGINs的抑制剂,该抑制剂可以阻断HIV的这种“抓钩”效应,从而使得病毒无法吸附到宿主细胞的DNA上。如今研究人员通过研究又得到了最新的结果,当利用LEDGINs抑制剂进行治疗时,HIV虽会定位到机体DNA的其它位点,但其却并不会进行复制;研究者指出,利用LEDGINs抑制剂的疗法不仅可以抑制HIV的整合作用,还可以确保患者在疗法停止后病毒无法继续进行复制。

研究者Debyser教授说道,这项研究为LEDGINs抑制剂进行临床疗法提供了一定帮助,我们并不知道这种方法是否可以彻底治愈HIV的感染,但从目前的研究数据来看,该疗法可以在患者停止服药后依然维持抑制病毒的效力。 这些研究结果是基于在细胞培养物上得出的,当然后期还需要在小鼠和人类临床试验中再次证实,而且如今研究人员已经知道了后期将要研究和努力的方向了。

LEDGIN-mediated Inhibition of Integrase–LEDGF/p75 Interaction Reduces Reactivation of Residual Latent HIV
EBioMedicine, doi:10.1016/j.ebiom.2016.04.039

人类免疫缺陷病毒是一种高度变异性的病毒,其在机体感染过程中可以适应个体自身的免疫反应。

2016年5月,一项刊登于国际杂志Nature Medicine上的研究论文中,来自阿拉巴马大学和埃默里大学的研究人员就通过研究发现,HIV的病毒载量可以帮助预测个体当前的疾病状态,同时HIV-1的新型传播程度也会适用于新的宿主。

通过利用一种新方法来测定病毒适应宿主细胞免疫反应的程度,研究人员就可以预测疾病在患者机体中的进展状况;通过CD8+ T细胞介导的机体免疫反应可以消除感染HIV的细胞,这些T细胞可以被病毒表面的多肽抗原表位所激活,这些多肽抗原表位通常可以通过抗原呈递细胞表面的人类白细胞抗原蛋白来进行呈递。人类白细胞抗原是人类基因组中呈现多态变化部分的一种细胞表面蛋白。

HIV中的某些自发突变会改变抗原表位,从而就会使得人白细胞抗原不再有效,也不能刺激机体产生免疫反应;机体病毒的适应过程会不断发生,而且某些适应过程会持续存在,甚至在病毒传播到新型个体中也是如此。本文研究中研究人员利用一种新型模型来病毒适应性进行定量,结果表明,处于病毒感染状态可以高度适应机体的免疫系统,而这对于个体来讲是非常有害的。

研究者Jonathan Carlson博士指出,因预先适应而不幸感染病毒的个体疾病进展速度或许会提高3倍,主要表现在低CD4细胞计数和较高的病毒载量;适应性的病毒抗原表位通常并不容易被免疫系统所识别,甚至当适应性的抗原表位被识别后,机体的免疫反应在狙杀感染细胞上也会变得非常软弱。因此部分可以正常诱发机体免疫反应的病毒就不会被免疫系统的关键部分所侦测到,从而就形成了机体免疫反应过程中的漏洞。

Eric Hunter博士说道,如果我们不能对在自然环境中感染的病毒适应性表位产生功能性的反应,那么或许就不能通过候选疫苗来诱导机体产生特殊的免疫反应;Step艾滋病疫苗试验的研究结果就发现病毒对候选疫苗变得更加适应了,而且接种这种疫苗的人们比没有接种疫苗的人更容易感染艾滋病病毒。

Impact of pre-adapted HIV transmission
Nature Medicine, doi:10.1038/nm.4100

2016年6月,旧金山VA医疗中心(SFVAMC)的研究者进行了一项有关艾滋病的新研究,艾滋病患者免疫系统的药理作用增强可以帮助病人剔除HIV病毒感染细胞,这项研究对艾滋病的治疗提供了重要信息。

这项研究定位了正在接受抗逆转录病毒治疗的病人潜在的艾滋病毒储存池位置。潜在的HIV储存池建立在患者感染艾滋病毒的最早阶段,此时病人感染了艾滋病毒但不会生产病毒。尽管抗逆转录病毒疗法可以促使血液中的艾滋病毒降低至微量(医疗无法检测到的水平),但HIV病毒的储存池仍然存在。如果潜伏性感染细胞被重新激活,那么细胞就开始产生艾滋病毒了。因为这个原因,所以抗逆转录病毒治疗不能治愈艾滋病。

根据这项研究发现,艾滋病毒的潜伏状态取决于免疫系统的抑制作用。研究表明,视黄酸可以激发先天免疫系统剔除艾滋病毒感染的细胞。特别是维生素A酸(美国食品药品管理局批准的视黄酸衍生物),可以促使HIV转入到艾滋病毒储存池,促进先天免疫系统靶向杀灭艾滋病毒感染细胞。

Stimulating the RIG-I pathway to kill cells in the latent HIV reservoir following viral reactivation
Nature Medicine, doi:10.1038/nm.4124

2016年7月,来自欧洲分子生物学实验室和海德堡大学医院的研究人员正在利用一种特殊的方法来检测一种新型的HIV药物,同时研究者还发现,但病毒开始对早期的药物产生抗性时,其并不会阻断或者抑制药物的效应,而是会绕过这些药物来感染机体。

研究者就描述了不成熟的HIV的详细作用机制;HIV包括两种形式:成熟病毒颗粒和未成熟病毒颗粒,不成熟的病毒颗粒实在感染个体的细胞中进行组装的,当未成熟的病毒颗粒离开细胞后,其在感染其他个体之前必须改变成为成熟的形式,当前研究者正在对一类新型药物进行临床试验,这类药物就可以抑制病毒的成熟过程,但截止到目前为止科学家并不清楚这种药物的作用机制。

为了从未成熟过渡到成熟状态,HIV不得不切断其主要结构单元之间的联系,并且对结构组分进行重排;文章中研究者就发现了一种重要的切割点,其可以连接病毒的衣壳蛋白和间隔肽1(spacer peptide),如果没有被切割,病毒就不会成熟;研究者利用电子断层扫描术和X线断层成像技术精确揭示了未成熟HIV的3D信息,他们发现,这种切割点往往隐藏到了病毒切割机器不能作用的区域,因此对于病毒成熟的过程而言,首先其结构必须发生改变,必须将切割点暴露出来。

研究者Florian Schur说道,当我们利用一种抑制性药物观察病毒结构时,我们发现,这种抑制药物并不会抑制切割机器发挥作用,而且这种药物会将不成熟的病毒结构锁定,以便其不能够被切割从而使得病毒成熟。当这种新型抑制药物被开发出来的时候,研究者就发现,这种抑制药物并不会影响携带特殊突变的HIV病毒,也就是说这些病毒对新型抑制药物是耐受的;随后通过确定病毒切割点的结构以及药物的作用机制,研究者就清楚地理解了这些突变所产生的效应。

研究者Krausslich说道,病毒并不会阻断药物的结合作用,而是会通过产生特殊的突变动摇病毒不成熟的结构来对药物产生耐受性。如今我们希望更加深入解析病毒和抑制性药物的作用机制,从而更加精确地理解抑制药物如何同病毒蛋白相结合,为后期开发更加精准的药物就提供了新的思路。

An atomic model of HIV-1 capsid-SP1 reveals structures regulating assembly and maturationh
Science, doi:10.1126/science.aaf9620

开发抑制HIV感染的有效疫苗是终结HIV/AIDS流行的关键一步,然而截止到目前为止, 2009年在泰国进行的大型临床试验表明仅RV144疫苗或许是最为有效的HIV疫苗,该疫苗可以帮助降低31%的HIV感染率。

2016年7月,来自美国国家过敏症和传染病研究所的研究人员表示他们将通过改善RV144的效率,不断努力开发出复杂、创新性的新型疫苗开发方法,还希望通过努力开发出更多新型疫苗来诱导更广泛的中和性抗体来阻断一系列HIV突变体引发的感染。

研究人员解释道,在感染数天或数周时,机体特定的免疫细胞(B细胞)往往会有代表性地产生针对大部分病毒的中和性抗体(NAbs),这些中和性抗体可以帮助感染者清理自身的病毒并且享有终身的免疫力,这种原则往往被用来开发大多数病毒的疫苗,这些疫苗中包括着一些灭活或者减毒病毒以及一些选择性的免疫原,其可以在不建立感染的情况下帮助诱导中和性抗体的产生;然而感染HIV的个体并不容易产生中和性抗体,同时其也没有足够时间来清除或者控制病毒的感染,正因为如此,科学家们就会利用HIV免疫原来对个体进行免疫,而目前研究者通过诱导患者机体免疫系统来建立保护性的中和性抗体还没有成功。

为了克服上述困难,开发HIV疫苗的科学家们采用了在其它疫苗开发研究中所使用的方法和技术,比如B细胞抗原受体库及其进化的严密分析,以及一些复杂的结构性生物学技术,这种技术可以帮助确定病毒成分的精确分子构象及其同中和性抗体的相互作用机制;研究者Fauci说道,我们应当时刻谨记在未感染的情况下建立广泛中和性HIV抗体的努力,如果成功的话,将会对未来HIV疫苗的开发带来一定帮助,如果没有成功,我们所做的这些努力也将会为科学家提供大量的证据来表明,所开发的疫苗似乎并不能有效诱导机体产生广谱中和抗体。

An HIV Vaccine Mapping Uncharted Territory
JAMA, doi:10.1001/jama.2016.7538

2016年7月,一项刊登于国际杂志Nature Medicine上的研究报告中,来自凯斯西储大学医学院的研究人员通过研究设计了一种新方法来开发抵御HIV的有效人类疫苗,文章中,研究者对恒河猕猴进行研究来再现RV144临床试验的结果,目前RV144是唯一已经检测的疫苗,III期临床试验中,其可以降低HIV的感染率。

文章中,研究人员不仅概述了RV144疫苗的研究结果,同时还研究了是否用其它不同的佐剂来替代明矾佐剂,MF59就可以降低猿猴免疫缺陷病毒的感染率并且产生一种更加有效的疫苗,明矾佐剂是一种非活体疫苗中的常用物质,其可以诱导抗体介导的免疫反应;尽管MF59被认为可以帮助刺激机体产生免疫反应,但实际上其带来的较高的疫苗效力是全球科学们共同感兴趣研究的一个项目。

文章中,研究者Rafick-Pierre表示,通过利用SIV感染猕猴来模拟潜在的HIV感染或许对于研究HIV疫苗非常重要,而在其它动物模型中,HIV并不会很好地复制。随着模拟研究结束,研究人员在猕猴中成功地再现了RV144的临床试验结果,最终研究者发现,RV144疫苗结合明矾佐剂后可以降低44%的病毒感染风险,此前对人类进行临床试验发现其效率可以达到31%;然而研究者发现将佐剂变为MF5或许并不会开发出更加有效的疫苗,但相反会使得修饰后的疫苗不能够抑制SIV的感染,并且仅在感染位点诱发适应性的免疫反应。

与此同时,研究者还发现了Ras-Raf-MEK-ERK(RAS)通路和RV144疫苗效率间的特殊关联,他们表示,12个和RAS途径相关的基因中有10个基因都在疫苗中表达,而且可以诱发多种先天性和适应性的免疫反应,从而就会导致明矾-疫苗研究组个体的SIV感染率明显下降;而且是否RAS激活对于HIV疫苗在人类机体中效率的重要标志还需要后期进一步研究。

Adjuvant-dependent innate and adaptive immune signatures of risk of SIVmac251 acquisition
Nature Medicine, doi:10.1038/nm.4105

2016年7月,登在国际杂志Molecular Therapy上的一项研究中,研究者对HIV的研究又取得了巨大进展;他们表示,未来HIV或许无处可藏,完全治疗HIV几乎是不可能的,但病毒通常会隐藏在机体多个位置形成所谓的HIV病毒库。

抗逆转录病毒疗法(ART)可以阻断病毒复制但不能完全消除包含休眠HIV的细胞,因此虽然患者可以被成功治疗而且免于疾病侵扰,但一旦疗法停止HIV就会重新萌发,并且重新向病毒库存储病毒粒子。打败HIV的最后阶段就是寻找并且破坏潜伏的病毒,如果研究者可以成功做到这一点,那么他们或许就可以完全治疗HIV感染。

研究人员基于ImmTAVs药物的新型工程化免疫动员T细胞受体的潜力,研究者设计了一种双头蛋白用来清除HIV感染的细胞;本文研究中研究人员就报道了关于ImmTAVs药物的最新研究进展。HIV 可以靶向作用CD4+ T细胞,如果病毒感染未能得到及时治疗,活性HIV就会引发细胞破坏最终引发患者发生AIDS。

ImmTAVs是一种双头蛋白,其中一端包含着遗传工程化的T细胞受体,其可以帮助检测感染细胞中的HIV蛋白,另一端是可以结合CD3的抗体,CD3存在于CD8+ T细胞表面,因此ImmTAVs就可以招募一系列CD8+ T细胞并且重新对其进行修饰来使其有效清除HIV感染的细胞。研究者Dorrell表示,我们利用成功接受ART疗法的患者机体的细胞进行研究,当将药物ImmTAVs加入治疗后我们发现,患者机体中的CD8+ T细胞相比天然免疫反应而言,可以更加高效地杀灭患者机体中被感染的CD4+ T细胞;此外如果利用来自健康供体机体的CD8+ T细胞进行研究,我们发现了更强的免疫反应,受感染细胞的清除率可以高达85%,这或许是因为,尽管患者接受了长期的ART疗法,但CD8+ T细胞出现的全面性功能失调并不能完全被修复。

当前研究者们开发了一种新型的“踢走+杀灭”方法来清除患者机体的HIV,而休眠的HIV可以被再度激活,随后添加一种药物或疫苗或许就可以有效消除包含再度活化HIV的细胞,研究结果表明,ImmTAVs或许可以有效清除休眠状态中的HIV。研究者开始利用潜伏期逆转制剂来唤醒HIV,一旦HIV再度活化,就可以利用ImmTAVs对其有效清除,从而达到彻底根治HIV的目的。

Elimination of Latently HIV-infected Cells from Antiretroviral Therapy-suppressed Subjects by Engineered Immune-mobilizing T-cell Receptors
Molecular Therapy, doi:10.1038/mt.2016.114

2016年7月,来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T),然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。

研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”,这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株,而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中,研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。

不过,研究人员也注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”,因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。

HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies
Journal of Virology, doi:10.1128/JVI.00805-16

2016年 7月,来自美国、澳大利亚、阿根廷和西班牙的研究人员详细地描述了OSU-03012的抗病毒能力。OSU-03012(AR-12)是一种目前在临床试验中用于治疗某些癌症的药物。当前的这项新研究证实在实验室细胞培养物和动物模型中,AR-12有效地抵抗一系列病毒,包括多种耐药性HIV毒株、埃博拉病毒、流感病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒。

最引人关注的一项发现是AR-12抑制多种耐药性HIV-1和HIV-2毒株的复制。Dent猜测将AR-12加入到当前的蛋白质酶抑制物混合物中将不仅会更加有效地控制这种疾病,而且在长期而言,病人也可能能够潜在地降低他们服用的蛋白酶抑制剂剂量,这是因为蛋白酶抑制剂要比AR-12产生更多的副作用。

AR-12 Inhibits Multiple Chaperones Concomitant With Stimulating Autophagosome Formation Collectively Preventing Virus Replication
Journal of Cellular Physiology, doi:10.1002/jcp.25431

三、展望

2016年7月11日,澳大利亚艾滋病组织联合会说,经过政府、学界以及社区等33年不懈努力,澳现在每年确诊的艾滋病患者人数已非常少,无需再定期报告,科学家认为艾滋病已不再是澳公共健康的一大威胁。得益于抗逆转录病毒药物,澳艾滋病病毒携带者如今可以活得更久、更健康,艾滋病已由普遍认为的绝症变为一种可控制的慢性病。

这一联合会预计,到2020年,澳有望实现艾滋病病毒新感染病例为零的目标。

但联合会首席执行官达里尔·奥唐奈说,今后任务依然艰巨。澳每年新增1100到1200名艾滋病病毒感染者,其中有些人确诊时已开始出现艾滋病症状,因此及时治疗、防止进一步感染是关键。他呼吁政府投入更多防治资金,同时强调艾滋病检测的重要性,尽早发现才不会错过最佳治疗期。

2016年7月18日晚上,第21届世界艾滋病大会在南非海滨城市德班的国际会议中心开幕,为期5天的会议将重点讨论如何实现在2030年前全球消灭艾滋病的目标。

联合国秘书长潘基文在会前记者会上指出目前全球仍有50%的艾滋病病毒感染者未得到治疗,若想在2030年前达到全球消灭艾滋病的目标,人类必须加大防治力度,消除各种障碍,解决面临的迫切问题,不让目前取得的成果出现倒退。

潘基文指出,作为一个全球性组织,联合国必须要制定正确的政策,改变旧观念,尊重艾滋病高危人群的权益,积极发展公共卫生事业,坚定不移地朝着最终彻底消灭这一全球流行性疾病的目标前进。

自从首次发现HIV感染导致AIDS以来,已经过去30多年了。今日,加州大学洛杉矶分校免疫学家Michael Gottlieb博士在接受美国国家广播公司(NBC)的采访中概括了艾滋病5大里程碑式变化:艾滋病不再是死刑;治疗如同预防,杜绝艾滋传播;每日口服药物,预防HIV感染;未来60年,治愈艾滋是可能的;艾滋病感染病例正在减少。

然而,并不是所有的人都如此充满乐观。一系列挫折浇灭了人们的乐观精神。澳大利亚墨尔本大学研究员Sharon Lewin说,“治愈艾滋病道路漫漫,我不知道它是否会实现。”或许这一目标永远都无法实现。(International AIDS Society global scientific strategy: towards an HIV cure 2016 Nature Medicine, doi:10.1038/nm.4108)

但是,科学家们必需再接再厉,对HIV了解得越多,就能为最终治愈HIV感染打下坚实基础,即便真地无法治愈,也有助更好地控制HIV感染,降低HIV感染率,改善HIV感染者的生活质量。

本文来自投稿,不代表中国无艾网立场,如若转载,请注明出处:https://5hiv.cn/487.html

发表评论

登录后才能评论
联系微信
联系微信
在线QQ
分享本页
返回顶部