两年两篇Nature两篇Science,揭示HIV广泛中和抗体3BNC117的强效作用

2016年8月29日–多年以来,科学家们在治疗HIV感染时一直面临一个棘手的问题:HIV在人体中变异迅速,随着时间的推移,将会减少治疗的有效性。

再者,开发出的抗逆转录病毒药物(ARV)—延缓HIV体内复制的药物组合—已极大地改变了对HIV感染的治疗。曾经一度被宣判为死刑的HIV感染如今变成一种慢性疾病:病人能够携带HIV存活数十年。

但是这种疗法也有不足之处。它的副作用包括肾脏问题、骨密度下降和胃肠道问题。如果一个人停止他或她的治疗,甚至只是少服用几剂药物,人体内的HIV病毒水平就能够快速反弹。

来自美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Michel Nussenzweig团队在2011年从一名HIV感染者—这名感染者的免疫系统通过阻止HIV感染和破坏一种特定的被称作CD4 T细胞的免疫细胞而能够很好地中和血液中的HIV—体内分离出一种新型的HIV广泛中和抗体3BNC117。

在第一项发表在2015年6月25日那期Nature期刊上的研究中,Nussenzweig团队发现在29名受试者中检测了4种不同剂量的3BNC117;受试者中有17人携带HIV,其中有15人没有服用ARV药物。给其中8人注射了最高剂量(每公斤体重30毫克)的3BNC117,一周后大多数受试者体内的病毒量达到最低水平;28天后,受试者血液中的病毒量分别降低了8~250倍。病毒载量下降的程度取决于受试者起始的病毒载量以及个人携带的HIV病毒株对3BNC117的敏感性。

研究人员表示,3BNC117的不同之处在于它可以对抗80%以上的HIV病毒株;在237种HIV病毒株中,3BNC117能够对195种发挥作用。3BNC117靶向的是HIV包膜上的CD4结合位点,CD4受体是HIV附着到宿主细胞上的主要位点。

在这项研究中,2名接受最高剂量3BNC117注射的受试者在治疗28天后,抗体中和HIV的有效性大约降低了80%。现在还需要做更多的工作以确保这种方法具有更持久的效果。

Nussenzweig表示,用单独的抗体治愈携带HIV的患者不太可能,组合抗体可能是更好的选择。目前,Nussenzweig的研究小组正在研发第二种抗体,希望可以在今年与3BNC117联合使用。

在第二项发表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中,Nussenzweig团队开展的一项临床试验涉及15名血液中具有高水平HIV的病人,和12名已接受ARV治疗而使得病毒水平得到控制的病人。这项临床试验的参与者绝大多数是在洛克菲勒大学医院接受治疗。将单剂量3BNC117抗体注入到这些病人体内,在一个月内对他们进行监控。

研究人员发现在这15名血液中具有高水平HIV的病人当中,14人在接受这种抗体注射后能够制造新的抗体,而且这些新的抗体能够中和一些不同的HIV毒株。

这项研究的下一步就是测试3BNC117与其他靶向作用于HIV的抗体的组合使用,以便确定是否观察到一种更加强大的抗病毒效果。研究人员也正在开展II期临床试验,在这项临床试验中,接受ART治疗的病人转向接受抗体治疗。

在第三项发表在2016年5月5日那期Science期刊上的研究中,Nussenzweig团队想要确定3BNC117抗体治疗是否可能具有比ART治疗更多的益处。

他们研究了第二项研究的结果,然后采用一种HIV动力学数学模型来预测如果3BNC117只是中和血液中的HIV和阻断新的HIV感染产生,那么这些病人体内的HIV水平如何变化。他们的分析证实中和HIV单独并不能解释在病人体内观察到的病毒水平急剧下降,这就让他们猜测肯定存在另一种组分增强这种抗体的疗效。

通过针对模式小鼠开展研究,研究人员提供证据证实3BNC117能够调动小鼠体内的免疫细胞,加快它们清除被HIV感染的细胞。这证实这种抗体不仅能够对HIV病毒施加压力,而且也能够缩短被感染细胞的存活时间。这种结果解释了在这种模式小鼠体内,为何基于抗体的暴露后预防(post-exposure prophylaxis,也译作接触后预防)—暴露后预防指的是在接触HIV后接受短期治疗降低感染—要比ART治疗更加有效。

此外,研究人员可能潜在地解决了治愈HIV感染的一个主要障碍:HIV在感染后不久能够在人体内建立潜伏的病毒库,从而潜藏在人体内,逃避治疗。一项追踪临床研究正在洛克菲勒大学开展,以便评估接受ART治疗的病人接受抗体药物注射后是否能够有助降低或改变这些病人的HIV病毒库。

在第四项发表在2016年7月28日那期Nature期刊上的研究中,Nussenzweig团队发现在暂时停止ART治疗—当前的标准HIV治疗方法—的病人体内,抗体3BNC117能够有效地延迟HIV病毒反弹。

在这项研究中,研究人员试图选择体内携带的HIV毒株可能是3BNC117良好靶标的病人。然而,当前的测试方法并不能够非常准确地预测哪些HIV毒株是存在的,而且病人也会产生不同的反应。

研究人员发现,在三分之一的病人中,HIV反弹发生得非常晚,那时这种抗体水平较低。这意味着这种抗体有效地抑制对它敏感的HIV病毒,但是同样明显的是,在剩下的携带不同HIV毒株的病人体内,这种抗体并不足以延迟HIV反弹。

他们还发现这种抗体能够降低发生反弹的HIV毒株的种类,然而,在停止服用抗逆转录病毒药物的病人体内,这种反弹往往导致HIV毒株类型极其多样化。他们观察到HIV反弹发生显著延迟,但是观察到的这种下降的HIV病毒多样化也是有价值的,这是因为在下次给药时它将需要更少的抗体剂量来靶向它们。

下一步将是测试3BNC117与另一种HIV特异性抗体(如10-1074)的组合使用,其中,抗体10-1074以一种不同的方式靶向HIV病毒,而且已经证实当让未接受治疗的HIV病人接受这种抗体治疗时,它也降低HIV病毒水平。

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