PLoS Pathog:首次利用高分辨率电子显微镜观察肠道中HIV感染

2016年10月5日–众所周知,人肠道在消化中起作用。但是它也在免疫系统中发挥着一种显著性的作用。事实上,它是HIV感染早期阶段体内首先受到攻击的部分之一。了解这种病毒如何感染细胞和在肠道中如何积累是开发新疗法的关键。在一项新的研究中,来自美国加州理工研究所的研究人员首次利用高分辨率电子显微镜观察受到感染的有机体内真实肠道组织中的HIV感染,从而对肠道中的HIV感染进行迄今为止可能是最为详细的描述。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Electron Tomography of HIV-1 Infection in Gut-Associated Lymphoid Tissue”。

论文第一作者Mark Ladinsky说,“在真实的组织内研究实际的感染是一大进步。对诸如HIV之类的病原体而言,这是非常困难和危险的,这是因为该病毒具有传染性。我们使用一种植入人组织的模式动物,因此我们能够在其正常环境中研究这种真正的病毒。”

Ladinsky与Pamela Bjorkman教授一起对来自经改造后具有人免疫系统的小鼠模式动物肠道中的与被HIV感染的组织在一起的正常细胞进行三维图片拍摄。他们采用一种被称作电子X射线断层射线术(electron tomography)进行拍摄,在这种技术中,将组织样品嵌入到塑料中,然后将它放置在一种高功率显微镜下。接着逐渐增加地对这种样品的倾斜角度,总共倾斜120度,每增加一度就拍摄样品图片。随后,非常仔细地将所有的图片放置在一起,并通过一种被称作背投(back projection)的过程,将这些图片进行三维重建,从而允许每次一个像素地观察这种样品中不同之处。

Bjorkman说,“之前的大多数HIV电子显微镜研究着重关注这种病毒本身或者实验室培养的细胞培养物感染。我们的研究是首次利用电子显微镜在一种被感染的模式动物体内真实的肠道组织中研究HIV与其他细胞之间的相互作用。”

通过获得这些详细的图片,Ladinsky和Bjorkman能够证实之前在体外HIV研究中作出的几项发现,包括当这种病毒从被感染的细胞中脱落下来并侵入周围组织时它的结构和行为,以及它从来自被感染组织的细胞中脱落下来的结构细节。他们也描述了几项新的发现,包括存在于细胞之间的HIV库(pool),存在证据证实HIV能够通过直接接触或相同组织中的自由病毒感染新的细胞和HIV库也能够在肠道深处被发现。

这项研究提示着一种被感染的细胞以一种半同步的波浪方式释放新形成的病毒。它似乎表明一个病毒群体在某个时间段内从一个给定时间内中脱落下来,然后在一段时间之后,另一个病毒群体也如此,接着又一个病毒群体如此,就这样不停重复。

研究人员是通过利用电子显微镜鉴定出单个被感染的细胞作出上述结论的。他们然后在这种细胞不同距离的地方寻找HIV病毒颗粒,并且观察到随着离该细胞的距离增加时,这些病毒颗粒群体更加成熟。

这一发现证实这些细胞确实是一波一波地产生病毒群体。除此之外,被感染的细胞也被认为通过直接与周围的细胞接触而扩散HIV。Bjorkman和Ladinsky能够利用电子显微镜可视化观察这种被称作病毒突触(virological synapse)的现象。

Ladinsky说,“我们能够观察到一个细胞产生正在接触附近的细胞的病毒芽(viral bud),这提示着它是直接感染。在这两个细胞之间的空间就代表着病毒突触。”

最后,研究人员发现在细胞之间没有迹象表明存在病毒突触的地方也积累着HIV库。这提示着可能免受一些体内免疫防御攻击的病毒突触不只是HIV能够感染新细胞的唯一方式。发现HIV通过自由的病毒库进行转移表明利用基于蛋白的药物(如抗体)进行治疗很有可能成为一种有效地改善或替换当前利用小分子抗逆转录病毒药物的方法。

Ladinsky解释道,“我们在起初没有期待观察到这些病毒库的地方—肠道下方深处—观察到它们的存在。肠道中的大多数免疫细胞是在肠道中比较靠上的地方发现的,因此在隐窝区域发现大量的病毒是令人吃惊的。”

研究人员将利用其他的模式动物和潜在地在人体内继续研究自然条件下的HIV和亲缘关系较近的病毒。

Bjorkman说,“最终目标是在人组织中研究天然的感染以便真实地反映它在人体内如何发挥作用,从而有望在抵抗这种流行病中发挥积极的作用。”

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