2017年1月份生物谷推荐的HIV亮点研究

2017年1月31日—人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。

HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

1.Science子刊:三种抗体组合使用或让HIV无处可逃
如果不接受抗逆转录病毒药物治疗,绝大多数HIV感染者最终会患上获得性免疫缺陷综合征(AIDS, 俗称艾滋病),这是因为这种病毒发生改变和进化而让人体不能够控制它。但是一小群感染者(被称作精英控制者)具有能够战胜这种病毒的免疫系统。这些人是通过制造广泛中和抗体来实现这一点的。这些广泛中和抗体能够抑制多种HIV毒株。

如今,在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任Michel Nussenzweig及其团队证实三种这样的抗体组合使用能够完全抑制感染上HIV的小鼠体内的这种病毒。相关研究结果发表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上。

一名精英控制者的免疫系统产生新的广泛中和抗体,以及产生细胞毒性T细胞,即能够识别和破坏被感染的细胞而让HIV不再扩散的免疫细胞,从而能够战胜这种病毒。这名病人对HIV感染作出的免疫反应产生用于这项研究的抗体。他与Nussenzweig团队合作10年,提供他的血液用于他们的研究。他在至少30年前感染上HIV,已产生三种不同类型的广泛中和抗体。这三种抗体结合到这种病毒表面上的三种不同的位点。

针对他的抗体,值得注意的是它们似乎互补彼此的活性,完全抑制HIV。

研究人员把这三种抗体(称为BG18、NC37和BG1)注射到感染上HIV的小鼠体内,这些小鼠之前通过基因改造让它们的免疫系统更加类似于人免疫系统。他们发现在注射三周后,这三种抗体让这种病毒在三分之二的小鼠体内不能够检测到。

2.PLoS Pathog:揭示肠道免疫细胞为何不能阻止HIV感染
doi:10.1371/journal.ppat.1006087

在一项新的研究中,来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员利用一种新的技术分析了从81名HIV-1感染者和25名对照者肠道内收集的液体中的抗体,结果发现HIV-1感染者具有异常的肠道抗体水平。他们说,这种抗体调节异常可能是导致肠道不能够阻止炎性微生物入侵血液的一种重要因素。相关研究结果于2017年1月26日发表在PLoS Pathogens期刊上。

在阿拉巴马大学伯明翰分校病理学系副教授Zdenek Hel博士的领导下,研究人员采用了一种被称作蛋白芯片分析的技术。总共有39种不同的肠道细菌蛋白抗原被用来结合肠道洗液中的抗体。多种食物抗原也被用来结合抗体。他们随后能够测试哪些类型的抗体在HIV-1阳性测试者和HIV-1阴性测试者体内产生。

Hel和同事们发现HIV-1感染者和HIV-1未感染者都会产生抵抗这些细菌抗原和食物抗原的抗体。然而,这两组测试者在产生的抗体类型上存在着巨大的差异。

相比于能够更好地结合抗原的抗体类型:IgG和IgA,HIV-1感染者具有更高比例的不那么成熟的抗体类型:IgM。这提示着肠道内层(即粘膜)中的免疫系统细胞不能够制造阻止细菌碎片进入血液所需的这些抗体类型。

再者,研究人员说,IgM在肠道粘膜中积累可能形成加剧炎症的免疫复合物。

3.Science子刊:发现一种迄今为止最为强效的HIV中和抗体
美国、南非和马拉维的研究人员构建出一种他们描述为迄今为止制造出的最为强效的HIV攻击抗体。在一篇发表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的论文中,他们描述了他们如何能够利用自然产生的具有独特地抵抗HIV能力的抗体构建这些新的抗体,以及这对开发HIV疫苗而言意味着什么。

这项研究开始于发现一名病人制造一种能够中和许多各种不同的HIV毒株的抗体。鉴于构建疫苗的研究的工作方式,这是一项至关重要的发现。仅仅在一名病人体内发现这样的一种抗体是不足够的;研究人员追溯历史,发现它在一名特定的人体内是如何产生的—宿主免疫系统利用B细胞的突变方式在数年时间内发生一系列事件。

与此同时,研究人员也研究了来自同一名病人的血浆,并且鉴定出另一种有用的抗体,即一种与他们之前发现的一种抗体存在关联的抗体—他们注意到这两种抗体都是一种被称作DH511的抗体的变异体。

接下来,研究人员从他们获得的这两种抗体中取得每种抗体的片段,随后利用这些片段构建出一种新的抗体一直到他们发现他们认为它是最为强效的抗体片段组合。经过测试证实他们产生重要的结果,这是因为这种抗体经证实能够中和全世界209种HIV毒株中的206种。他们注意到,这种抗体是如此有效的原因在于它的独特的结合性质—它非常类似于HIV病毒的外膜,从而允许它阻断HIV病毒生命周期中的重要方面。

4.EMBO J:HIV如何感染巨噬细胞
doi:10.15252/embj.201696025

一个由伦敦大学学院(UCL)研究人员领导的研究团队发现了HIV病毒感染巨噬细胞的原因,巨噬细胞是一种属于免疫系统的白细胞,尽管有保护性蛋白,它们仍然会被HIV病毒感染。他们发现一种药物可以维持巨噬细胞的免疫防御能力,而这是完全治愈HIV/AIDS的关键部分之一。

巨噬细胞可以表达一种抗病毒蛋白,叫做SAMHD1,它可以防止HIV病毒在细胞内复制,除非这个蛋白被关闭,这也是UCL研究团队发现的一个自然过程。“我们知道SAMHD1在细胞分裂时会关闭,但是巨噬细胞不分裂,因此似乎巨噬细胞的SAMHD1是不会被关闭的。”UCL感染和免疫学教授、研究论文资深作者Ravindra Gupta说道,“但是我们仍然发现巨噬细胞在发生某个事件时SAMHD1会关闭。”

这篇《EMBO Journal》论文的第一作者Petra Mlcochova博士说道:“其他病毒可以关闭SAMHD1,但是HIV病毒不能。我们的工作解释了HIV如何在巨噬细胞自己关闭SAMHD1时感染巨噬细胞。”尽管SAMHD1关闭的原因还不确定,但是研究人员认为这也许是为了修复损伤的DNA,这是巨噬细胞中的一个自然过程。在进一步的研究中,研究人员发现采用HDAC抑制剂可以避开这个感染HIV的机会。

5.PLoS Pathog:研究发现人体内一种抑制HIV的广谱抗病毒蛋白
来自科罗拉多大学波德分校的研究人员发现了一种编码蛋白的叫做Schlafen11(SLFN11)的基因可以诱发针对一系列病毒的广谱免疫反应,其中包括HIV 1型病毒(HIV-1)。这项新研究发表在《PLOS Pathogens》上,研究人员发现SLFN11在黑猩猩和猩猩体内的抗病毒效应是最强的,但是在人体和大猩猩体内作用稍弱一些,这表明随着时间发展这个基因对抗HIV-1的能力出现了种间差异。

2012年,研究人员发现SLFN11基因编码产物可以在病毒生命早期抑制病毒复制,但是迄今为止还没有研究表明这个基因可以帮助人体抵抗病毒感染。

“免疫系统包含一些哺乳动物基因组里进化最快的基因,我们发现就算是非常相近的物种的免疫系统都有很大的差别,比如人和黑猩猩。” 科罗拉多大学波德分校的副教授Sara Sawyer说道,他是这项研究的资深作者。

为了研究其中的原因,研究人员分析了美国灵长类动物基因组项目的所有数据,以此研究基因的进化史并比较该基因在不同灵长类动物中的抗病毒作用。

他们分析发现了该基因发生种间差异的时间点。他们还发现该基因不仅可以抑制HIV-1,在未感染HIV-1的情况下,这个基因可以通过未优化的外显子广泛的调控一些蛋白表达,可将细胞转化处于抗病毒状态。这项发现为开发针对HIV-1的药物和基因疗法提供了新的途径。

6.重磅!Nat Med报道HIV抗体临床实验获得成功
doi:10.1038/nm.4268

一个由洛克菲勒大学研究人员和科隆大学及德国感染研究中心的Florian Klein教授领导的研究团队在人体中检测了一个新的HIV中和抗体(10-1074)的效果,相关临床试验数据最近发表在《Nature Medicine》上。

过去几年里,研究人员发现了一些新的HIV中和抗体。“这些抗体作用很强大,可有效中和一系列不同的HIV病毒株,因此它们在发展HIV疫苗过程中发挥重要作用。”Klein教授说道。此外,通过与科隆大学医院传染病科及洛克菲勒大学的研究人员合作,Klein教授正在研究这些广谱中和性抗体是否可以用于治疗HIV感染。

广谱中和抗体10-1074可靶向HIV衣壳蛋白上的一个特殊结构。在这项研究中,研究人员发现病人对该抗体具有很好的耐受性,其药代动力学性质也很好。此外,研究人员发现该抗体在HIV感染者身上表现出了很高的抗病毒活性。研究团队还以此研究了耐药性HIV变异株的发展过程。“我们对HIV序列进行了全面分析,以确定HIV逃过抗体产生的选择压力的过程及机理。”该论文的共同第一作者之一Henning Gruell博士说道。

7.PNAS:重大突破!科学家阐明HIV如何成功感染机体
来自宾夕法尼亚大学的研究人员Beatrice Hahn博士指出,HIV病毒的特殊之处到底在哪里呢?人类机体拥有强大的保护性屏障能够有效阻挡HIV的感染。这项研究刊登于国际杂志PNAS上,文章中研究者通过研究检测了HIV-1毒株如何成功穿过机体生殖道粘膜从而成功感染机体,研究者对8名HIV-1慢性感染者及其匹配接受者机体的血液和生殖道分泌物的病毒进行分离和检测,结果鉴别出了携带特定生物特性的HIV-1毒株亚群,这些特性能够帮助HIV-1有效建立新型感染。

最终研究者从单个HIV-1感染的供体和匹配的接受者机体中分离到了300株毒株,相比从供体机体中分离出的毒株而言,受体机体病毒的感染性是前者的三倍,而且复制能力是前者的1.4倍,同时受体机体的病毒对于两种1型干扰素:IFN-α2和IFN-β的抗病毒效应具有一定的耐受性;而且相比供体机体分离的病毒而言,需要8倍浓度的IFN-α2和39倍浓度的IFN-β才能够使得性传播病毒的复制率降低50%;此外,在最高水平的IFN-α2和IFN-β剂量下,对干扰素耐受的毒株在CD4细胞中的复制可能性分别能够增加35倍和250倍,干扰素是免疫细胞释放的一种特殊蛋白,其能够对外来病原体产生免疫反应。

研究者Shilpa Iyer说道,对干扰素耐受的HIV-1毒株的快速复制往往能够增加病毒传播的可能性,在分离病毒之前对携带干扰素的CD4免疫细胞进行预处理就能够证实这一点,而且我们还能够选择携带传播病毒样的亚型病毒的供体。如今研究者们发现,相比相对应的供体毒株而言,受感染的CD4免疫细胞能够高效释放受体毒株,这就表明,在病毒传播过程中无细胞病毒颗粒的产生非常重要。

8.Immunity:某些阴道细菌会增加女性的HIV感染风险
doi:10.1016/j.immuni.2016.12.013

生活在女性阴道中的特定细菌可能在HIV的性传播中发挥着一种之前未被认识到的作用。来自美国拉根研究所的研究人员以年轻的健康的南非女性为研究对象,发现相比于携带“健康的”阴道细菌的女性,阴道中促炎性的细菌物种占主导地位的女性有4倍高的风险感染上HIV。与此同时,女性生殖道中的病毒与HIV感染风险不存在关联。相关研究结果于2017年1月10日在线发表在Immunity期刊上。

携带高风险细菌群体的女性参与者也具有增加的生殖道CD4+ T细胞水平。这些高风险细菌群体经常在这些参加研究的女性群体中发现到。CD4+ T细胞是一类成为HIV的主要攻击靶标的白细胞。再者,研究人员观察到往模式小鼠的阴道内导入在这些女性参与者体内发现的促炎性的细菌物种能够增加它们体内粘膜CD4+ T细胞的存在。这项研究提示着特定的生殖道细菌能够通过让HIV更容易找到立足点来增加这种病毒的感染风险。他们如今想要寻求益生菌或益菌素(prebiotic)疗法来降低生活在易感染群体中的女性感染上HIV。

论文第一作者、拉根研究所博士后研究员Christina Gosmann说,“我们对这些发现感到非常激动人心。我们利用现代的分子方法描述阴道微生物组,并且将特定的细菌与生活在非洲撒哈拉以南地区的年轻女性的HIV感染风险关联在一起。非洲撒哈拉以南地区是HIV感染最为严重的地方。通过鉴定出与HIV感染风险相关联的细菌物种和群体,我们为可能开发新的预防性策略和改善现存的预防措施的效果提供特异性的靶标。”

9.Nat Commun:重磅级研究!科学家发现HIV病毒的寿命已经5亿岁了
近日,发表在国际杂志Nature Communications上的一项研究报告中,来自牛津大学的研究人员通过研究表示,包括HIV在内的逆转录病毒或许已经有5亿岁了,这要比科学家们此前认为的寿命还要老很多年,而且研究者认为,逆转录病毒或许起源于古代海洋,而且其实随着动物宿主慢慢实现了从海洋到陆地的转变。

本文研究为科学家们理解病毒和其宿主之间的“军备竞赛”提供了新的线索,研究者Aris Katzourakis博士指出,关于逆转录病毒的起源我们并不是很清楚,部分是因为缺少地质华师的记录,逆转录病毒广泛分布于脊椎动物中,同时其还可以在宿主之间互相传播,最终引发新的疾病,比如HIV等,而且逆转录病毒还能够在不同宿主之间实现跳跃性变化,截至目前为止,研究者仍然认为这类病毒是“新手”(只有1亿岁)。

本文研究表明,逆转录病毒至少有4.5亿岁,其是一类包括HIV等病毒在内的一类病毒家族,能够引发多种癌症和免疫缺陷疾病;研究人员利用内源性逆转录病毒的基因组序列进行研究,这些内源性逆转录病毒能够进行组装形成“泡沫”病毒,这类病毒在哺乳动物机体中广泛存在,而且文章中研究人员在多样化的宿主中发现了泡沫样逆转录病毒的基因组化石,比如两栖动物和辐鰭鱼。

10.STD:疾控中心的HIV预防措施或亟待改进
doi:10.1097/OLQ.0000000000000535

日前,发表在国际杂志Sexually Transmitted Diseases上的一篇研究报告中,来自加州大学洛杉矶分校菲尔丁公共卫生学院的研究人员通过研究表示,应当对暴露前预防相关的联邦健康指南进行修正来预防HIV的传播,因为当前的标准或许会错过一些需要预防和治疗的患者。

研究者认为,目前的指导准则或许并不能够走得太远,因为其忽略了一些重要的因素,即那些让个体处于高风险HIV感染的状况,而本文研究中研究者开发除了一种新型的在线风险评估计算器,其或许就能够填补当前预防准则的漏洞。Robert Weiss教授说道,据我们所知,PrEP计算器是首个基于具体真实数据的评估系统,我们希望该系统能够让更多男男个体在决定是否PrEP对其有帮助之前进行正确的抉择。

11.JCI:科学家为治愈艾滋病寻找新方法
最近,来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现阻断I型干扰素信号再联合使用抗逆转录病毒疗法或可改善免疫功能。虽然抗逆转录病毒疗法能够改善艾滋病患者的生命质量延长生存时间,但是这种方法仍然存在一些局限性,比如无法完全恢复免疫功能,还需要终生接受治疗,而该研究发现的联合治疗方法或可改变这种情况。相关研究结果发表在国际学术期刊JCI上。

在这项研究中,研究人员在一个慢性HIV感染的小鼠模型中检测了阻断IFN-I信号对T细胞应答和病毒复制的影响。利用HIV感染的人源化小鼠,研究人员证明在慢性HIV感染过程中于体内阻断IFN-1信号可以削弱HIV驱动的免疫激活,下调T细胞衰竭标记物的表达,重新恢复HIV特异性的CD8 T细胞的功能,并导致病毒复制水平下降。抗逆转录病毒疗法与IFN-I阻断联合可以加速对病毒的抑制,进一步减少病毒载量,相比于单独使用抗逆转录病毒疗法来说,联合治疗还可以减少造成持续感染的HIV储蓄池。

这些数据表明阻断IFN-1信号能够改善免疫功能,延缓抗逆转录病毒治疗后的病毒反弹,联合抗逆转录病毒疗法可以重新恢复免疫功能还有可能会减少慢性HIV感染过程中的病毒储蓄池,这表明阻断IFN-I有望成为治疗HIV感染的一种新方法。

12.Science:科学家成功解析HIV病毒关键结构 攻克重大难题
doi:10.1126/science.aah5163

美国Salk研究所的科学家们最近解析了HIV 病毒中一个关键部分的原子结构,这个叫做整合体(intasome)的关键结构能够帮助HIV整合到人类宿主DNA并在体内复制。相关研究结果发表在国际学术期刊Science上,该研究有助于开发新的HIV治疗药物。

在这项新研究中,研究人员使用了单颗粒低温电子显微镜,这种技术能够帮助科学家们对比较大的复杂动态分子进行图像捕捉。他们在病毒整合体上添加了一个特殊蛋白促进整合体在甘油中的溶解性,并加入了一些盐离子防止蛋白聚集成块。

所有逆转录病毒的整合体都有核心结构成分来执行整合功能。研究人员将HIV整合体的核心成分与PFV的进行对比发现两者存在一些差别。研究人员表示,虽然只是很小的差别,但是对于药物开发和理解药物抵抗机制来说可能非常重要。

令研究人员感到惊讶的是,HIV的整合体比其他逆转录病毒更加复杂。之前已经知道HIV整合体的核心由四部分组成,但是新研究发现HIV整合体还有更多的组成部分。研究证据表明更加复杂的整合体可以更好地帮助HIV将自身整合到宿主基因组中。

研究人员表示,HIV整合体的复杂性提示了自然如何塑造逆转录病毒的进化。HIV 病毒可以完成其他病毒不能完成的功能,比如通过活跃的转运过程进入细胞核而不需要等待细胞分裂。研究人员打了个比方:HIV就像是奢侈品汽车,而其他逆转录病毒则是经济型汽车,虽然它们都是汽车但是HIV的整合体进行了更加重要的升级来完成不同工作。

研究人员推测,HIV的整合体采用多种途径进行组装。目前这项研究主要聚焦在宿主DNA上完成组装的整合体,未来还需要对结合宿主基因组之前以及结合了药物的整合体结构进行研究。

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