2017年6月2日Science期刊精华

2017年6月5日—本周又有一期新的Science期刊(2017年6月2日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:抗HIV药物失效的原因竟可能在于某些阴道细菌
doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103

在全世界,HIV病毒每年感染1百万以上的女性。在一项新的研究中,来自加拿大、美国、南非和瑞典的研究人员发现一些类型的阴道细菌可能对旨在阻止感染上HIV风险的药物凝胶产生干扰。相关研究结果发表2017年6月2日的Science期刊上,论文标题为“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。

这些发现建立在2010年的一项针对南非女性使用阴道凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦(tenofovir)来评估它如何很好地阻止HIV传播的研究的基础上。

在这项研究期间,研究人员研究了尽管经常使用这种凝胶但仍然感染上HIV的一部分女性。

这些研究人员发现,感染上HIV的女性往往具有一种占优势的被称作阴道加德菌(Gardnerella vaginalis)的细菌,它们“可能快速地代谢和降解这种药物的活性形式”。

阴道加德菌与一种被称作细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)的疾病相关联。已知细菌性阴道病会增加HIV感染风险,这是因为它增加炎症,破坏阴道壁和损害伤口愈合能力,而且来自撒哈拉以南非洲地区的女性具有较高的细菌性阴道病发生率。

在同期发表在Science期刊上的一篇标题为“A microbiome variable in the HIV-prevention equation”的观点类型论文指出这项研究为这项临床试验不足之处存在的原因作出一些解释,但未能提供一种解决方法。

来自美国约翰霍普金斯大学的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem写道,鉴于在治疗一年后,细菌性阴道病在将近60%的女性中复发,即便女性接受阴道细菌测试,仍不清楚的是改变这种微生物组是否可能允许这种替诺福韦凝胶发挥出更好的性能。

2.Science:10年努力利用抗体抵抗致命性的拉沙病毒取得重大突破
doi:10.1126/science.aam7260

在埃博拉病毒袭击西非之前,当地人已在监视着一种致命性的病原体:拉沙病毒(Lassa virus)。每年有上千人死于拉沙病毒感染,并且这种病毒有潜力导致更大的流行病,因此人们努力开发疫苗来阻止它。

如今,在一项新的研究中,美国斯克里普斯研究所(TSRI)的Erica Ollmann Saphire教授和研究员Kathryn Hastie领导的一个研究团队解析出拉沙病毒用来入侵人细胞的病毒表面糖蛋白的结构。对致命性的沙状病毒科(arenavirus family)的任何一个成员(如拉沙病毒)而言,这项研究是首次揭示出这种病毒表面糖蛋白的一个关键部分。重要的是,这种新的结构为开发拉沙病毒疫苗提供一种蓝图。

在Hastie观察到有前景的结果之前,她也花费了数年多的时间,但是她的坚持得到了回报。通过构建拉沙病毒表面糖蛋白分子的重要部分的突变体,她设计出不会降解的拉沙病毒表面糖蛋白版本。她随后利用这种模式糖蛋白发现病人样品中的抗体,这些抗体能够结合这种糖蛋白来中和这种病毒。

最后,她解析出结合到来自一名拉沙热存活者体内的中和抗体上的这种拉沙病毒糖蛋白的结构。

她解析出的这种结构表明这种糖蛋白具有两个部分。她将这种糖蛋白的结构比作为冰激凌蛋卷和一勺冰淇淋。一种被称作GP2的亚基形成这种冰激凌蛋卷,而GP1亚基位于这种冰激凌蛋卷的顶端。当遭遇到宿主细胞时,这两种亚基协同发挥作用。GP1结合到一种宿主细胞受体上,GP2开启融合过程从而侵入到这种细胞中。

这种新的结构也展示了从GP1侧面延伸出来的一种较长的结构,就像是一滴融化的冰淇淋沿着冰激凌蛋卷往下流。这个“冰淇淋滴”在这两个亚基的前融合状态下让它们保持在一起。

通过更进一步地开展研究,Hastie发现三个GP1-GP2对像一个三脚架那样集合在一起。这种排列似乎对拉沙病毒是独特的。流感病毒和HIV等其他病毒在这个位点上也具有蛋白三聚体,但是他们的亚基聚集在一起形成一种杆状结构,而不是一种三脚架结构。

这种三脚架结构为疫苗开发提供一种新的途径。这些研究人员发现在拉沙热患者中90%的有效抗体靶向三个GP亚基聚集在一起的位点。这些抗体将这些亚基结合在一起,阻止这种病毒入侵宿主细胞。

3.Science:重磅!科学家开发出寻找新型抗生素的新方法
doi:10.1126/science.aan0003

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自耶鲁大学的研究人员开发了一种新方法,未来这种新方法或有望帮助开发出新型的抗生素。如今多种类型的细菌都开始对当前抗生素产生耐受性,这无疑就会增加致死性感染发生的频率,而新型抗生素的开发对于感染性疾病患者的治疗和公众健康的保护都显得非常重要。

研究者Seth Herzon教授说道,作为合成化学家,开发新型抗生素是唯一能够帮助治疗患者的方法,本文中我们所开发的新方法能够在实验室中通过简单的商业化学品来制造和截短侧耳素类抗生素(pleuromutilin)相关的分子,截短侧耳素类抗生素是真菌所产生的,早在20世纪50年代研究人员就发现这种类型的抗生素具有抗菌特性,从那时开始,学术界和制药领域的科学家们就通过半合成的方法开发出了数千种截短侧耳素衍生物,由于半合成的方法仅会对截短侧耳素本身进行化学性修饰,因此大部分的衍生物仅会在分子的单一位置发生改变,而完全合成方法则能够开发出额外的新型抗生素,但目前研究人员仍然并不清楚如何进行完全的合成。

如今研究人员能够制造出抗生素截短侧耳素的同分异构体,这种化合物具有相同的连接性,但分子排列不同,而且在合成截短侧耳素的最后步骤还能对其进行重排;本文研究或能帮助研究人员突破此前研究中的障碍对抗生素截短侧耳素进行完全合成,此外,相比截短侧耳素自身而言,其同分异构体具有更好的抗菌特性,这就为研究者后期开发改进型的化合物奠定了基础。

最后研究者Herzon说道,能够开发出抗生素截短侧耳素是非常伟大的,但我们更感兴趣的是我们可以通过合成的方法开发出非天然性的化合物,后期我们将继续优化合成过程,同时开始对开发出的新型化合物进行检测,如果一切顺利,研究者希望将所开发出的新型化合物推向临床试验来检测其在药物耐受性感染治疗上的效果。

4.Science:饥饿条件下抑制mTORC信号的机制提供了治疗糖尿病和肥胖的新靶点
doi:10.1126/science.aaf8310

mTORC信号通路是细胞内重要的调节细胞代谢,能量利用的分子机制。他的激活能够加速细胞能量的利用来支持细胞生长和分化,以及促使免疫反应。因此,mTORC信号通路的非正常激活也是导致各种过免疫疾病(比如:糖尿病,肥胖)的诱因,而使用mTORC信号通路抑制剂雷帕霉素(rapamycin)来抑制过免疫反应也是治疗多种过免疫疾病的方案。

mTORC1蛋白在正常情况下处于溶酶体(lysosome)和晚期内吞体(late endosome)上,识别细胞内吞的生长因子和营养,调节细胞生长。许多细胞生长因素都刺激mTORC1活性,包括在细胞质膜(plasma)上由I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)产生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3]。但是,在饥饿和细胞营养缺失的情况下,mTORC信号通路的作用并没有很清楚。

在最新的一期Science杂志中,Andrea L.Marat及其同事报道了他们的发现。在细胞处于饥饿状态下,在晚期内吞体(late endosome)内产生的3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4)P3]能够抑制mTORC1信号通路。

研究人员首先发现,在细胞缺失营养的饥饿的状态下,在晚期内吞体(late endosome)内产生3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4)P3]的产生。研究人员开始猜测,其功能可能与在细胞质膜产生的3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3]一样,能够激活mTORC1蛋白。但是,出人意料的是,这种3,4-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4)P3]相反却抑制了mTORC1的活性。使用基因编辑方法,去除了负责合成3,4-三磷酸磷脂酰肌醇的磷脂酰肌醇激酶C2β(PI3KC2β)后,反而有更多的mTORC1的激活。

研究人员接着发现,在细胞缺失营养的情况下,会诱导PI3KC2β蛋白与mTORC1的Raptor亚基的结合,然和介导Raptor亚基与抑制性的14-3-3蛋白的结合引发mTORC1活性的抑制的分子机制。这些结果首次揭示了一种由磷脂酰肌醇激酶(PI3Ks)产生的磷酸磷脂酰肌醇具有抑制mTORC1的活性的功能。阐述了在营养和饥饿条件下,磷脂酰肌醇激酶在细胞质膜和晚期内吞体产生的磷酸磷脂酰肌醇各自具有促进和抑制mTORC1信号的不同机制。未来,可能通过针对磷脂酰肌醇激酶C2β(PI3KC2β)和其产物3,4-三磷酸磷脂酰肌醇开发新的抑制mTORC1的疗法,用以治疗过免疫反应,糖尿病和肥胖。

5.Science:揭示加拉帕戈斯鸬鹚飞行能力丧失的遗传基础
doi: 10.1126/science.aal3345; doi: 10.1126/science.aan5199

尽管在现存的鸟类当中比较罕见,但是飞行能力丧失似乎在进化历史上发生多次。然而,鸟类丧失飞行的遗传变化并未得到很好地理解。Alejandro Burga等人对三种鸬鹚物种的基因组进行测序,并且将它们与不能飞行的加拉帕戈斯鸬鹚(Galapagos cormorant)的基因组序列进行比较。他们鉴定出参与原发性纤毛形成的基因变异体。对这些变异体的功能性分析结果提示着这些基因的功能受损可能导致与加拉帕戈斯鸬鹚丧失飞行能力相关的骨骼变化。

6.Science:对石珊瑚中的霰石形成进行生物控制
doi:10.1126/science.aam6371

除了别的之外,珊瑚受到海洋酸化和暖化的威胁。要能阐述这些威胁的大小需要理解珊瑚如何形成它们的碳酸盐骨骼。Stanislas Von Euw等人将超高分辨率的三维成像技术与二维固态核磁共振光谱学技术结合在一起来研究珊瑚骨架。他们发现珊瑚中的矿物质沉淀是由有机分子介导的一种生物控制过程,而不是一种仅依赖于物理化学条件的非生物过程。在更加暖化的更高二氧化碳浓度的未来,这对珊瑚健康产生重要的影响。

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