JCI Insight:重大发现!mTOR抑制剂可抑制肠道中的HIV复制

2017年9月24日—在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究人员发现一种延缓HIV感染者胃肠道中的病毒复制的方法。这一进展可能导致人们开发出新的治疗策略来补充抗逆转录病毒疗法(ART),改进对HIV感染者中的病毒复制的控制,并且阻止与慢性感染相关联的并发症。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在JCI Insight期刊上,论文标题为“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。

CRCHUM研究员Petronela Ancuta说,“我们鉴定出一种分子能够激活位于肠道内的CD4 T细胞中的HIV复制。我们也开始测试药物来阻断这种复制和降低肠道粘膜炎症。这种是一种根除HIV的有前景的新方法,或者至少可实现功能性治愈。”

用于治疗HIV感染者的ART能够将血液中的病毒载量降低到经常不能够检测到的水平,而且有效地阻止HIV感染转化为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。Ancula解释道,“尽管抗病毒试剂是有效果的,但是HIV潜藏在特定的免疫系统细胞(即CD4 T细胞)中,这些CD4 T细胞容纳着这种病毒,在多种外围组织(特别是胃肠道)中形成HIV病毒库。在这些病毒库内,一些HIV继续复制,这会导致肠道产生有害的炎症。因此,就有了在各种水平上限制病毒复制和抵抗炎症的想法。”

该研究的主要作者、CRCHUM博士生Delphine Planas补充道,“消化道是一种有利于HIV病毒库的环境。我们的研究证实CD4 T细胞从血液迁移到肠道中会发生改变。在此过程中,这些细胞会表达协助这种病毒感染它们的分子。鉴定出这些分子有助我们理解为什么肠道代表着一种对HIV有利的庇护所,以及如何抵抗这些HIV病毒库。”

HIV“邮政编码”

CD4 T细胞从血液迁移到肠道中得益于它们的表面上表达的标志分子;一种被称作CCR6的标志分子,就像是这些细胞的“邮政编码”,表明着它们应当将它们自己引导到肠道中。在此之前,这些研究人员已证实表达CCR6分子的CD4 T细胞是体外HIV感染的优先靶标,而且是正在接受ART治疗的受试者中的HIV病毒库。

利用来自接受ART治疗的HIV感染者的血液和乙状结肠活组织样品,Ancuta团队与来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的Jean-Pierre Routy团队一起发现在结肠中,表达CCR6的CD4 T细胞也含有大量的另一种被称作mTOR的分子。mTOR是一种重要的代谢机制调节物。

Planas解释道,“正是mTOR分子部分导致驻留在肠道内的表达CCR6的CD4 T细胞对HIV高度敏感。”

一种潜在的疗法

通过在体外试验中,利用现有的药物干扰mTOR的活性,这些研究人员能够显著地降低来自病毒载量无法检测到的HIV感染者的CD4 T细胞中的HIV复制。

抑制mTOR活性的药物已被成功地用于治疗癌症和糖尿病。还需其他的研究来验证它们也可用于治疗HIV。但是研究人员已认识到通过利用mTOR抑制剂作为ART的辅助措施有潜力改进HIV感染者的生活质量和增加治愈几率。

Ancuna说,“通过特异性地靶向含有潜伏性HIV的CCR6阳性CD4 T细胞,我们认为这些药物将会降低接受ART治疗的HIV感染者体内的胃肠道炎症。从长远来看,我们希望这种疗法将会更多地降低肠道HIV病毒库中持续存在的病毒数量。因此,这是一种治愈HIV的重要策略,而且也是一种值得进行检验的策略。”

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