2017年9月HIV研究亮点进展

2017年9月26日—人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

据WHO统计,2015年全世界约有3670万人HIV携带者,其中大部分都在低中等收入国家。据估计2015年新感染HIV的人数约为210万人。迄今为止已经有3500万人死于HIV感染,其中2015年有110万人。自1987年WHO宣布HIV大流行以来,HIV感染已经导致了3900万人死亡,目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的9月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Science:重磅!一种三特异性抗体三管齐下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630

一种三特异性抗体示意图。蓝色、紫色和绿色片段分别结合到HIV的一种不同的关键位点上。图片来自NIAID。

在一项新的研究中,美国研究人员报道在实验室制造的一种三特异性抗体(three-pronged antibody, trispecific antibody)要比用来制造这种三特异性抗体的单一天然抗体更好地让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)菌株的感染。相关研究结果2017年9月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

这种三特异性抗体是由来自美国国家卫生研究院(NIH)和法国制药公司赛诺菲的研究人员开发出的,而且在实验室中也比单一的天然抗体更强地阻止更多的HIV毒株感染细胞。这种新的广发中和抗体结合到HIV的三个不同的关键位点上。

目前,这些研究人员正在计划在健康人群和HIV感染者中开展这种三特异性抗体的早期临床试验,希望它最终能够被用来长期地预防和治疗HIV。通过与HIV的3个不同位点结合,相比于单一的天然抗体,这种病毒应当更难躲避这种三特异性抗体。

2.Science子刊:重大突破!注射一种抗体混合物有望阻止HIV感染
doi:10.1126/scitranslmed.aao4235

根据一项有前景的动物研究,一种组合抗体策略可能是阻止HIV扩散的关键。

在这项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)、贝斯以色列女执事医疗中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室和斯克里普斯研究所的研究人员利用这种组合抗体注射策略让一组实验室猴子完全免受HIV感染。在组合抗体注射时,他们是将两种HIV抗体(即PGT121和PGDM1400)的混合物接种到这些猴子体内。相关研究结果发表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

不过,这种策略也有不足之处:鉴于将这些抗体注射到体内而不是由免疫系统自然产生,人们将不得不定期接受抗体注射来维持抵抗HIV的能力。

这种策略着重关注广泛中和HIV抗体,即一类结合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫细胞的抗体。

3.Immunity:艾滋病疫苗又有新靶点
doi:10.1016/j.immuni.2017.08.006

艾滋病疫苗研发再获新突破。据物理学家组织网日前报道,美国科学家在艾滋病病毒(HIV)包膜蛋白内一个重要的功能性位点上,发现了一类聚糖分子,其可作为广泛中和抗体“VRC26”的特定靶点,加速艾滋病疫苗的研发。

针对HIV毒株千变万化的特点,科学家试图从HIV感染者体内分离出抗体,希望能借此研发出针对不同毒株的HIV疫苗。通过分析HIV感染者的血液,科学家识别出了少量广泛中和抗体。这类抗体能攻击多种HIV病毒的共同结构。研究还发现,一些广泛中和抗体甚至能阻断所有HIV毒株的感染性。

其中呼声最高的一种广泛中和抗体,是几年前从南非一位代号为CAP256的HIV感染者血液中提取的“VRC26”抗体,这种抗体能与病毒包膜蛋白中的V2区域紧密结合,让病毒失去活性,而V2区域是大多数毒株具有的相对不变的蛋白序列。但利用VRC26抗体研发疫苗面临的最大挑战是:部分免疫细胞B细胞含有与V2区域类似的结合位点,影响了抗体的有效性。

美国斯克利普斯研究所免疫学教授丹尼斯·伯顿和同事最近在《免疫》杂志撰文指出,他们对CAP256感染者血液中B细胞在感染中的变化进行了分析,获得重大发现:V2区域的聚糖分子可以承担“船锚”的功能,将B细胞圈起来,VRC26抗体会随着B细胞共同进化,从而具有更加广泛的中和性。因此,在最开始就将聚糖分子纳入作用靶点,对开发出有效的HIV疫苗具有重要意义。

4.Mol Cell:HIV治愈研究重大进展!利用抗癌药物JQ1重新激活潜伏性HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025

HIV携带者必须在他们的余生中每天服用三种或以上的不同药物。不幸的是,若严格遵守这种治疗方案,他们遭受的副作用从轻微的头晕到危及生命的肝脏损伤不等。然而,如果他们停止服用这些药物,那么隐藏在他们的细胞内的HIV能够自发地重新出现。事实上,能够在细胞中潜藏多年的潜伏性HIV是治愈它的一种关键障碍。科学家们正在探究两种主要的策略来解决这个问题:重新激活和消灭这种潜伏性HIV(被称作“激活并杀死(shock and kill)”)或者发现一种让它永久沉默的方法。

针对这两种策略,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校和西奈山伊坎医学院的研究人员研究了破坏这种潜伏性并且最终可能被用来治疗HIV感染者的药物。他们最近发现了一种被称作JQ1的新药物如何能够重新激活潜伏性HIV。JQ1当前正处于早期的人体癌症临床试验中。相关研究结果发表在2017年9月21日的期刊上,论文标题为“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott说,“我们的发现是出于挫败感。我们已知道药物JQ1靶向一种被称作BRD4的蛋白,但是我们的实验并没有产生一致的结果。随后,我们开始研究这种蛋白的不同形式,出乎意料地发现这种蛋白的一种较短的形式是沉默HIV的关键。”

通过鉴定出这种较短形式的BRD4的新作用,Ott团队最终能够解释一种控制HIV潜伏性的机制。他们证实药物JQ1靶向和移除这种较短形式的BRD4,这随后允许这种病毒自我复制。

5.PNAS:鉴定出一种治疗HIV的潜在新方法
doi:10.1073/pnas.1619640114

在一项新的研究中,来自美国南加州大学凯克医学院的研究人员发现靶向人蛋白而不是不断发生突变的病毒的医学疗法可能有朝一日有益于已对当前用来保持身体健康的“药物混合物”产生抵抗力的HIV感染者。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上,论文标题为“Δ20 IFITM2 differentially restricts X4 and R5 HIV-1”。论文通信作者为南加州大学凯克医学院分子微生物学与免疫学助理教授I-Chueh Huang博士。

Huang实验室之前已鉴定出一个被称作IFITM的蛋白家族(包括IFITM1、IFITM2和IFITM3)在早期的感染阶段阻止包括SARS病毒、流感病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒在内的高度传染性病毒复制。

这项新的研究着重关注在全世界分布最为广泛的HIV-1。HIV-1可以分为R5病毒和X4病毒。R5病毒仅与原发性感染相关;在一半的HIV携带者中,X4病毒会在HIV疾病的后期阶段出现。检测到X4病毒表明患者遭受的HIV感染已进展到一种非常有害的状态。

Huang实验室在之前鉴定出的IFITM蛋白家族中发现了一种新的变异体,即Δ20 IFITM2。他们称之为“Delta 20”,即一种通过阻止最具破坏性的HIV毒株(即X4病毒)感染细胞来抑制这种病毒的免疫系统蛋白。

6.JCI Insight:重大发现!mTOR抑制剂可抑制肠道中的HIV复制
doi:10.1172/jci.insight.93230

在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究人员发现一种延缓HIV感染者胃肠道中的病毒复制的方法。这一进展可能导致人们开发出新的治疗策略来补充抗逆转录病毒疗法(ART),改进对HIV感染者中的病毒复制的控制,并且阻止与慢性感染相关联的并发症。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在JCI Insight期刊上,论文标题为“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。

用于治疗HIV感染者的ART能够将血液中的病毒载量降低到经常不能够检测到的水平,而且有效地阻止HIV感染转化为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。Ancula解释道,“尽管抗病毒试剂是有效果的,但是HIV潜藏在特定的免疫系统细胞(即CD4 T细胞)中,这些CD4 T细胞容纳着这种病毒,在多种外围组织(特别是胃肠道)中形成HIV病毒库。在这些病毒库内,一些HIV继续复制,这会导致肠道产生有害的炎症。因此,就有了在各种水平上限制病毒复制和抵抗炎症的想法。”

CD4 T细胞从血液迁移到肠道中得益于它们的表面上表达的标志分子;一种被称作CCR6的标志分子,就像是这些细胞的“邮政编码”,表明着它们应当将它们自己引导到肠道中。在此之前,这些研究人员已证实表达CCR6分子的CD4 T细胞是体外HIV感染的优先靶标,而且是正在接受ART治疗的受试者中的HIV病毒库。

利用来自接受ART治疗的HIV感染者的血液和乙状结肠活组织样品,Ancuta团队与来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的Jean-Pierre Routy团队一起发现在结肠中,表达CCR6的CD4 T细胞也含有大量的另一种被称作mTOR的分子。mTOR是一种重要的代谢机制调节物。

通过在体外试验中,利用现有的药物干扰mTOR的活性,这些研究人员能够显著地降低来自病毒载量无法检测到的HIV感染者的CD4 T细胞中的HIV复制。

7.PLoS Pathog:合成分子SUW133有望杀死体内的潜伏性HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006575

在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)、加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学的研究人员设计出一种合成分子,能够在小鼠体内重新激活潜伏性的人免疫缺陷病毒(HIV,俗称艾滋病病毒),并且导致一些被感染的细胞死亡。相关研究结果于2017年9月21日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“In vivo activation of latent HIV with a synthetic bryostatin analog effects both latent cell “kick” and “kill” in strategy for virus eradication”。

为了解决这个问题,来自加州大学洛杉矶分校的Matthew Marsden、Jerome Zack和来自斯坦福大学的Paul Wender团队设计出合成分子,能够模拟苔藓虫素-1活性,甚至可能提高它的功能。在这项新的研究中,这些研究人员测试了他们合成出的更有前景的苔藓虫素-1类似物中的一种,即SUW133。

这些研究人员首先证实SUW133像苔藓虫素-1那样,能够激活从HIV感染者体内获取的细胞中的潜伏性HIV。随后,他们在一种经常用于HIV研究的小鼠品种中测试了SUW133,其中这种小鼠品种的免疫系统经过修饰后类似于人类免疫系统。

分子分析揭示出在这些小鼠体内,SUW133刺激被HIV潜伏感染的细胞中的HIV蛋白表达。在24小时内,高达25%的这些细胞死亡。相比于苔藓虫素-1,这些小鼠对SUW133也具有更好的耐受性。 这些结果证实SUW133有潜力用于针对HIV的“先激活后杀死”治疗策略中。不过,还需开展进一步的研究来探究这种潜力和解答一些问题,比如在更长的时间内或多次给药,更大比例的细胞是否能够被杀死;类似的效应是否可能在人体中观察到;SUW133的长期影响可能是什么。

8.重磅!科学家成功破解HIV疫苗开发困境!
doi:10.1128/JVI.00811-17; doi:10.1128/JVI.00401-17

近日,一个国际研究小组通过研究开发了一种新方法,这种方法或能帮助研究人员克服在开发抵御HIV疫苗上所遇到的障碍,其能够促进机体产生特殊免疫细胞,并在机体循环过程中保持足够长的时间来应对HIV引发的感染。

早在2009年,研究人员在泰国进行的临床试验结果表明,他们所开发的抵御HIV的实验性疫苗能够降低人类高达31%的HIV感染率,研究人员认为这种疫苗或许是未来HIV治疗领域的一个新的前景,一种比抗逆转录病毒药物治疗更具有明显优势的疫苗或许也能够有效清除HIV病毒。

然而在抑制疫苗产生长效保护作用上的一个主要的问题就是其所需要产生的关键免疫反应往往很短暂,如今研究人员发现了一种解决方法;当病毒进入机体后,其目的就是进入到细胞中并且在细胞中进行不断繁殖,进而在机体中扩散;HIV之所以臭名昭著,是因为其外壳蛋白能够特异性地靶向作用CD4 辅助T细胞,这种细胞是机体免疫系统的主要调节子,CD4 辅助T细胞能够为机体其它类型的免疫细胞产生产生重要的信号分子,这些免疫细胞包括B细胞(能够制造抗体);杀伤性T细胞(能够杀灭病毒感染的细胞)。

通过特异性地靶向作用CD4 辅助T细胞,HIV就能够削弱机体免疫系统的控制中心,并且抑制免疫防御机制有效发挥作用,HIV甚至并不需要进入并且杀灭CD4 辅助T细胞,其会通过将gp140蛋白结合到CD4细胞的受体上来引发这些细胞出现功能麻痹,而CD4细胞受体是辅助T细胞表面的重要分子。

在同英国、法国、美国和荷兰的研究人员进行联合研究后,来自剑桥大学的研究者Jonathan Heeney教授发现,gp140结合到辅助T细胞CD4受体或许是引发障碍的主要原因,而通过抑制gp140同CD4受体的结合,产生抗体的B细胞中所发生的短期阻断或许就会被克服。发表在Journal of Virology杂志上的两篇研究报告中,研究人员首次发现了这种方法或许是可用的,而且研究人员能够使得这种反应持续一年时间。

Heeney表示,疫苗为了发乎作用,其所引发的效应就必须长久,让人们每隔6-12个月就进行疫苗接种或许并不太现实,我们想开发一种疫苗来克服这种障碍,并且开发出能够长效产生抗体的细胞,如今我们发现了一种新方法。这项研究表明,将一种特殊的蛋白斑块添加到gp140上或许能够通过阻断其同CD4受体的结合来明显改善B细胞的反应,从而也能够在免疫反应的早期阶段来抑制辅助T细胞的功能缺失,这种小型蛋白斑块就是研究人员开发改善HIV疫苗的新型策略。

这种修饰后的疫苗策略能够帮助刺激产生长效的B细胞反应,增强B细胞识别不同病毒外壳的能力,同时也能够帮助研究人员开发出更有效的抗体;当然相关研究也能够促进新型的HIV疫苗被开发,这种疫苗就能够促进机体免疫系统在足够的时间里出纳生B细胞来制造更多保护性的抗体。

9.JVI:新研究揭示HIV如何打败人体早期的免疫反应
doi:10.1128/JVI.00744-17

在一项新的研究中,来自澳大利亚韦斯特米德医学研究所的研究人员鉴定出HIV病毒如何劫持先天性免疫系统来促进它的复制和扩散,因而在体内获得感染的立足点。这为最终能够根除HIV相关病毒库迈出重要的一步。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在Journal of Virology期刊上,论文标题为“Mechanism of Interferon Stimulated Gene Induction in HIV-1 Infected Macrophages”。

这些发现证实了在缺乏干扰素产生的情形下,HIV如何诱导抗病毒干扰素激活的基因表达。

“令人吃惊的是,我们发现尽管HIV抑制干扰素产生,但是它也在它的关键靶细胞中诱导20多种抗病毒干扰素激活的基因(interferon-stimulated genes, ISG)表达。这是迄今为止一种病毒表现出的最大影响。”

10.JAMA Inter Med:吸烟会提高HIV患者因肺癌死亡的风险
doi:10.1001/jamainternmed.2017.4349

根据来自麻省总医院的研究者们的最新成果,接受抗逆转录疗法的HIV患者如果有吸烟习惯的话,他们因癌症死亡的几率会比HIV本身的致死率高10倍之多。这项研究发表在最近一期的《JAMA Internal Medicine》杂志上。

“吸烟与HIV结合,会大大提高患肺癌的风险”,该研究的作者Krishna Reddy博士说道:“HIV患者群体的吸烟比例极高么人吸烟与HIV都会大大提高患肺癌的风险”。

利用计算机进行建模与模拟分析,研究者们基于患者吸烟的情况估计了目前美国境内HIV患者患肺癌的风险。其它一些疾病,例如心脏病等等,也被列入的估计的范围。

研究者们发现, HIV患者在接受抗逆转录药物治疗之后继续保持吸烟习惯的会有25%的死亡率,而对于40岁之前戒烟的患者来说,因肺癌死亡的风险仅有6%。此外,研究者们还发现有吸烟习惯的HIV患者在接受抗逆转录治疗之后因肺癌死亡的几率是HIV致死率的6到13倍。

11.Sci Transl Med:HIV感染过程中表达组织因子的单核细胞或能诱发凝血发生
doi:10.1126/scitranslmed.aam5441

日前,刊登在国际著名杂志Science Translational Medicine上的一篇题为“Inflammatory monocytes expressing tissue factor drive SIV and HIV coagulopathy”的研究报告中,来自美国的研究人员通过研究发现,一类特殊的能够表达组织因子的单核细胞或许能够在HIV病毒被抑制后持续存在,并且通过激活X因子来诱发一系列的凝血连锁反应。

文章中,研究者Melissa E. Schechter及其同事深入研究了HIV感染过程中所涉及的炎症和凝血通路,目的在于更好地优化临床上HIV患者的治疗。研究人员鉴别出了一类特殊的能够表达组织因子(TF)的单核细胞,当个体感染HIV后这种单核细胞会一直持续存在,并且激活X因子来诱发多个凝血连锁反应。

同时研究人员还在表达TF的单核细胞中观察到了不同的基因特性,这些单核细胞中还存在未调节的先天性免疫标志物,同时也会产生多种促炎细胞因子,包括白介素-1β、肿瘤坏死因子α等。此外研究人员在非人类的灵长类动物中也证实了上述研究结果,他们阐明了表达组织因子的炎性单核细胞和猪尾猕猴(pigtail macaques)SIV相关的凝血病之间的关联;在HIV和SIV感染中,一种能够抑制TF通路的抗凝药物Ixolaris或许能够在体外潜在阻断TF的活性,同时还并不影响单核细胞对toll样受体刺激的反应。

在体内实验中,当利用药物Ixolaris对慢性感染的猪尾猕猴进行治疗时,研究者发现,这种药物能够明显降低猕猴机体中D二聚体以及免疫激活的水平。最后研究者说道,本文研究结果表明,在HIV和SIV慢性感染中,表达TF的单核细胞或许是炎症和凝血发生的关键。

12.Science子刊:蜱唾液中的特殊蛋白或能明显降低HIV患者发生并发症的风险
doi:10.1126/scitranslmed.aam5441

图片来源:NIH。

黑腿蜱会携带引发莱姆病的的细菌,但如今研究人员却发现它的唾液有新的用途;如今,刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的一项研究报告中,来自匹兹堡大学的研究人员正在利用黑腿蜱的唾液来检测其是否能够降低HIV患者心脏病的发病风险,HIV患者患心脏病和中风的风险几乎是正常人群的两倍,而且这些疾病甚至在血液中并未检测到病毒的HIV患者中也存在。

研究者Pandrea表示,增加心脏病发病风险或许和HIV患者机体中特定类型免疫细胞的过度充裕有直接关系;当研究人员对人类血液样本进行分析后,他们发现,HIV患者机体血液中的单核细胞水平会明显升高,单核细胞会表达一种特殊蛋白诱发血凝和炎症,尽管在HIV病毒得到有效控制的情况下依然会发生这种现象。

同时研究人员在感染SIV后进展到AIDS阶段的猴子机体中也发现了相同的免疫细胞(单核细胞),当从感染了SIV但并未患心脏病的不同种类的猴子机体中提取出细胞进行分析后,研究者发现,这些细胞并不会表达参与血凝和炎症的特殊蛋白。当研究者将人类血液暴露于蜱唾液中的腺体蛋白Ixolaris时,他们发现,上述引发血凝和炎症的蛋白活性会被阻断,随后研究人员利用Ixolaris对实验室猴子模型进行研究。

他们发现,所有模型都会很好地复制病毒,但其中有一种动物模型并不会出现高凝状态,而其它模型则会出现高凝状态并且患心血管疾病的风险较高,在高凝状态的模型中,其炎性蛋白的水平也经过Ixolaris治疗后发生了明显下降。研究者认为,靶向作用HIV患者机体中的凝血途径或许能够有效降低其机体的免疫激活和炎症反应,进而就会降低相关的心血管疾病并发症。

13.PLoS ONE:揭示蛋白CypA限制HIV-1感染机制
doi:10.1371/journal.pone.0182298

HIV-1衣壳蛋白(capsid protein, CA)与促进感染的病毒因子和限制感染的宿主因子相互作用。宿主蛋白亲环素A(cyclophilin A, CypA, 也译作亲环蛋白A)结合到HIV-1衣壳蛋白上,增强宿主限制因子阻断HIV-1感染的作用。

在一项新的研究中,来自美国范德堡大学医学中心的Christopher Aiken博士和同事们在非洲绿猴细胞系中研究了CypA如何增强宿主限制因子TRIM5α的作用。他们并没有发现CypA在促进TRIM5α结合到HIV-1衣壳蛋白上或者抑制HIV-1病毒基因组发生逆转录中发挥作用。

相反,这些研究人员观察到HIV-1 DNA在细胞核中的堆积发生CypA依赖性的下降,这提示着CypA促进TRIM5α抑制HIV-1的细胞核输入。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在PLoS ONE期刊上,论文标题为“Cyclophilin A potentiates TRIM5α inhibition of HIV-1 nuclear import without promoting TRIM5α binding to the viral capsid”。

14.HLA剪接异构体在艾滋病病毒免疫逃逸中的作用及机制研究获得进展
doi:10.4049/jimmunol.1602183

主要组织相容性复合物(Major histocompatibility complex, MHC)是广泛存在于脊椎动物体内与免疫功能密切相关的一组基因群,不同种属动物的MHC及其抗原系统有不同命名,但其结构组成、组织细胞分布和功能等类似,如人类主要组织相容性复合体被称为人白细胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)。HLA抗原表达在几乎所有有核细胞表面。MHC的产物是参与抗原递呈和T细胞激活的关键分子,在免疫应答的启动和免疫调节中也发挥重要作用,是免疫学热点研究领域之一。HLA在免疫调控中有两个主要功能:与NK细胞表面的抑制性受体结合,抑制NK细胞的活化;抗原递呈,其中HLA I类分子递呈内源性抗原,在病毒清除中起核心调控的作用。

选择性剪接存在于大多数基因尤其是免疫相关基因中,研究发现超过90%的人类基因存在选择性剪接。MHC I类分子(MHC I)在不同物种中均会发生不同程度的选择性剪接,产生新的剪接异构体。目前对MHC I选择性剪接的研究往往停留在鉴别新MHC异构体上,对其功能研究甚少。中国科学院昆明动物研究所郑永唐学科组的博士戴正喜前期在猕猴中发现和鉴定了一种缺失第4外显子的新MHC IA剪接异构体(MHC IA-sv1)。MHC I A-sv1缺少α3结构域,糖基化模式和蛋白降解速度明显异于全长型MHC IA分子。MHC IA-sv1能与MHC IA形成全新的异源二聚体结构,不结合β2微球蛋白。此异源复合体能显着地抑制MHC IA蛋白泛素化,从而促进其蛋白稳定性。但人类是否存在该剪接异构体及其功能尚不清楚。

为探讨HLA剪接异构体在免疫调控和病毒免疫中的功能,昆明动物所博士张喜鹤等在导师郑永唐的指导下,发现HLA-A11存在新的剪接异构体,揭示了HLA第4外显子缺失的异构体(HLA-A11svE4)的特征,表达以及在免疫系统中的功能。研究表明HLA-A11svE4表达在细胞表面且不与β2微球蛋白结合。HLA-A11svE4不但能形成同源异构体也可与HLA-A11形成异源二聚体。在功能上首次发现HLA-A11svE4可抑制NK细胞的活化和对靶细胞的杀伤。此外,HLA-A11svE4还有递呈抗原的功能。艾滋病病毒(HIV-1)感染者和正常人群的对照实验发现,HIV-1可以显着上调HLA-AsvE4的表达。人的免疫系统可以清除大多数的病毒但HIV-1是例外,HIV-1是最难清除的病毒之一。该研究提出一个全新的假说模型:HIV-1通过上调HLA-A11svE4抑制NK细胞的活化,从而保护感染HIV-1的靶细胞。通常情况下NK细胞通过识别靶细胞表面的HLA分子而保持在非活化状态,而HIV-1则可下调HLA分子,NK由于缺乏受体而活化进而清除HIV感染的靶细胞。该新模型认为HIV虽然下调全长的HLA分子的表达但是能上调HLA-AsvE4的表达,而HLA-AsvE4可以识别NK细胞表面的抑制性受体KIR3DL2而抑制NK细胞的活化,从而保护HIV-1感染的靶细胞。该研究还发现HBV、HSV和CMV体外感染细胞也可以上调HLA-A11svE4的表达,因此这个模型可能适用于其它病毒感染类疾病。该研究结果将为艾滋病等相关疾病的研究和治疗提供崭新视角。

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