PLoS Pathog:利用CAR-T细胞疗法有望抵抗HIV感染

2017年10月15日—在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员对之前的一项尝试进行改进,开发出一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来抵抗HIV的新策略。这一方法在小鼠和体外培养的人细胞中表现出益处。相关研究结果于2017年10月12日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor”。

被称为T细胞的白细胞在免疫系统对HIV作出的免疫反应中起着重要作用,特别是如果病人停止服用通常让这种疾病处于控制之下的抗逆转录病毒药物(ART)的话。然而,HIV采取几种它能够使用的方法来躲避T细胞攻击。因此,一些科学家们提出对病人自身的T细胞进行基因改造以便更加有效地抵抗HIV。

在过去,人们多次尝试着对T细胞进行基因改造来抵抗HIV,这其中就包括一种接受过临床测试的方法。然而,迄今为止,还没有一种方法足够成功地得到广泛的应用。如今,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院博士生Rachel Leibman和同事们开展的一项新的尝试有成功的希望。

这项新的技术建立在这种早前的接受过临床试验的方法的基础之上。这种早前的方法依赖于嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),即一种合成蛋白,当将它导入到T细胞中时,会允许它们更加有效地抵抗特定的敌人。在治疗时,从一名病人血液中提取出的T细胞在实验室中接受基因改造,从而表达HIV特异性的CAR,随后将它们灌注回这名病人体内来抵抗这种病毒。(其他的基于CAR的技术成功地增强T细胞对一些癌细胞发起的攻击。)

利用CAR技术近期取得的进展,Leibman和她的同事们对这种之前接受过临床测试的CAR蛋白(即初始CAR)进行改进。这种蛋白由几个不同的片段组成,为此,他们系统性地逐一地调整这种蛋白,以优化它们的性能。他们发现表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止病毒在人细胞间扩散的效率比表达初始CAR的T细胞增加了50倍以上。

这些研究人员也在感染上HIV的小鼠体内测试了这种新型CAR。他们发现经过基因改造表达这种新型CAR的小鼠T细胞能够让这些小鼠体内的其他T细胞免受HIV攻击和剔除。在接受抗逆转录病毒治疗的小鼠中,在这种治疗停止后,这些经过基因改造的T细胞延缓这种病毒反弹。

这些发现可能为利用这种新的强化CAR对T细胞进行基因改造的方法进行临床测试铺平道路。如果取得成功的话,那么在不进行抗逆转录病毒治疗的情况下,这种方法可能潜在地让HIV处于控制之下。

这些研究人员解释道,“我们的数据首次表明在不开展ART治疗的情形下,经过基因改造的T细胞能够显著地控制病毒反弹。我们的下一步就是将这种概念推进到临床试验中。”

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