2017年10月13日Science期刊精华

2017年10月18日—本周又有一期新的Science期刊(2017年10月13日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:重大进展!揭示生发中心的B细胞命运抉择机制
doi:10.1126/science.aao2602; doi:10.1126/science.aap8728

生发中心(germinal centers, GC)是短暂存在的微观结构,它们在免疫反应期间形成淋巴器官。它们是B细胞克隆增殖和亲和力成熟(affinity maturation)的场所。亲和力成熟这个过程会导致高亲和力抗体产生。生发中心是高度动态的,含有活化B细胞、特殊的滤泡辅助性T细胞(TFH)和捕获抗原的滤泡树突细胞。

生发中心被分为两个功能不同的区域:暗区(dark zone, DZ)和明区(light zone, LZ)。暗区是发生快速的细胞分裂和随机的抗体基因突变的地方,其中抗体基因随机突变是由活化诱导的胞苷脱氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)引发的。这种突变过程导致大量密切相关的携带着不同抗原结合性质的受体的B细胞堆积。一旦停止细胞分裂,暗区B细胞迁移到明区,在那里,这些新产生的B细胞受体(BCR)接受考验:在生发中心中携带着相对较高亲和力受体的B细胞捕获和加工更多的抗原,并且通过与TFH细胞相互作用,经历正向筛选(positive selection)。这些经历正向筛选的明区B细胞返回到暗区,在那里,它们经历进一步的分裂和突变周期。与此同时,少量记忆B细胞和分泌抗体的浆细胞离开生发中心。总之,这些过程为亲和力成熟提供机制上的基础。亲和力成熟对有效的疫苗接种和感染预防至关重要。

除了产生抗体变异体之外,AID表达也给基因组带来威胁。AID能够导致双链DNA断裂,这是染色体易位产生的基础。它也能够导致免疫球蛋白(Ig)基因发生无义突变和缺失,或者产生自身反应性抗体。这些有害突变应当遭受淘汰。确实,组织学家长期以来一直在生发中心内发现的特殊的着色小体巨噬细胞(tingible body macrophage)中观察到大量的凋亡核(apoptotic nuclei)。然而,在组织学方面之外,人们对生发中心B细胞凋亡率,以及它在生发中心的暗区和明区中是否存在差异,知之甚少。再者,导致细胞凋亡的机制、这些机制在生发中心每个区域中的相对重要性和它们在生发中心B细胞筛选中的作用是不清楚的。

为了研究这些问题,来自美国洛克菲勒大学、康奈尔大学威尔医学院和荷兰阿姆斯特丹大学的研究人员构建出荧光凋亡指示剂小鼠,并且利用它们计算和描述生发中心内的死亡B细胞。相关研究结果发表在2017年10月13日的Science期刊上,论文标题为“The microanatomic segregation of selection by apoptosis in the germinal center”。

这些研究人员发现在免疫反应期间,细胞凋亡在生发中心的暗区和明区内普遍存在:高达50%的生发中心B细胞每6小时就经历程序性细胞死亡。他们分离出单个死亡的生发中心B细胞,克隆它们的抗体基因,通过短暂的转染表达这些抗体基因,并且测试它们的抗原结合性质和其他性质。发生凋亡的暗区B细胞高度富集被AID破坏的Ig基因,包括无义突变和缺失。

相比之下,死亡的明区B细胞主要表达完整的具有一系列亲和力的抗体,而且这些抗体在亲和力方面与活的明区中的生发中心B细胞表达的抗体是不可区分的。通过实验性地阻断正向筛选和利用Myc报告小鼠(Myc是一种原癌基因,可作为经历正向筛选的一种指示剂)作为研究对象,这些研究人员发现细胞凋亡是明区中没有经历正向筛选的生发中心B细胞的宿命。因此,明区中携带着低亲和力BCR的生发中心B细胞并不优先地经历凋亡。相反,细胞凋亡的发生与BCR亲和力无关,而且携带着高亲和力BCR的明区B细胞更可能经历正向筛选。

2.Science:新方法制造有潜力治疗癌症和HIV的苔藓虫素,产率提高上万倍
doi:10.1126/science.aan7969; doi:10.1126/science.aao5346

如今,在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员在实验室中发现一种更简单、更高效的方法来制造这种需求量日益增加的化合物。他们新合成的药物将足以继续开展临床试验来测试它作为一种癌症免疫治疗药物的疗效,以及治疗阿尔茨海默病和HIV的疗效。相关研究结果发表在2017年10月13日的Science期刊上,论文标题为“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。

苔藓虫素的故事始于1968年,当时在墨西哥湾工作的一名海洋生物学家收集了大量的海洋生物,并将它们送往美国国家癌症研究所(NCI)进行分析。作为其中的一种生物,总合草苔虫(Bugula neritina)是一种以污染海洋环境而闻名的害虫,而且有望成为一种抗癌试剂。15年后,科学家们报道了这种活性成分的结构,他们以这种海洋动物的共同名字—棕色苔藓虫,将其命名为苔藓虫素1。不幸的是,苔藓虫素1是很难获得的。当这些NCI科学家们回去清理了14吨总合草苔虫时,他们成功地提取了仅18克苔藓虫素。

Wender实验室具有几十年研究苔藓虫素类似物的经验,在两年的共同努力下开发出一种步骤更少的仅需29个步骤的合成方法,产率为4.8%,合成效率比从总合草苔虫中提取苔藓虫素高出上万倍,而且明显地比之前的合成方法更加简单和更加高效。

3.Science:新突破!在单细胞转录组分辨率下重建虚拟果蝇胚胎
doi:10.1126/science.aan3235; doi:10.1126/science.aap8493

如今,在一项新的研究中,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心(Max Delbrück Center for Molecular Medicine, MDC)柏林医学系统生物学研究所(Berlin Institute of Medical Systems Biology, BIMSB)的Nikolaus Rajewsky团队和Robert Zinzen团队分析了上千个果蝇细胞的独特基因表达谱,并且利用一种新的空间映射算法,基于这些数据,重新组装出果蝇胚胎。结果就是获得一种虚拟的果蝇胚胎,该胚胎能够精确地展现出哪些基因在哪个时间点上是有活性的。BIMSB神经组织分化系统生物学实验室主任Robert Zinzen说,“这基本上是早期胚胎的转录组蓝图。”相关研究结果于2017年8月31日在线发表在Science期刊上,论文标题为“The Drosophila embryo at single-cell transcriptome resolution”。

利用这种交互式果蝇虚拟表达浏览器(Drosophila Virtual Expression eXplorer, DVEX)数据库,这些研究人员如今能够研究每个果蝇细胞中大约8000个表达的基因中的任何一个,并且问道,“基因X在哪儿表达,表达水平如何?与此同时,在相同的细胞中,哪些其他的基因是有活性的?”它也适合于研究神秘的长链非编码RNA(lncRNA)。BIMSB基因调节元件系统生物学实验室主任Nikolaus Rajewsky说,“科学家们不用开展耗时的成像实验,就需开展虚拟实验来鉴定新的调节元件,甚至认识生物学机制。在正常情形下利用标准方法需要数年完成的事情如今能够在几个小时内完成。”

在这项新的研究中,这些研究人员描述了12个新的转录因子和更多的之前从未研究过的lncRNA。而且,他们针对一种让科学家们困惑了35年的问题—果蝇胚胎如何破坏细胞分裂的同步性以便产生更加复杂的结构?—提出一种答案。

在一种被称作原肠胚形成(gastrulation)的过程中,不同的胚层形成,而且细胞针对它们可能分化而成的组织和器官而在功能上受到限制。Rajewsky说,“我们认为Hippo信号通路至少部分上导致原肠胚形成。”这种通路控制着器官大小、细胞周期和细胞增殖,但是之前从未被发现参与早期胚胎发育。“我们不仅证实Hippo在果蝇中是有活性的,而且我们甚至可能预测果蝇胚胎中的哪个区域会导致不同的有丝分裂发生,因而破坏同步性。这仅是说明我们的工具对理解传统科学不能够理解的机制是如何有用的一个例子。”

4.Science:CRISPR基因编辑结合离体器官构建技术帮助检测遗传性癌症特异性DNA缺陷
doi:10.1126/science.aao3130

最近,来自英国与荷兰的研究者们开发出了两种新型的家检测一类遗传性癌症的方法——“器官发育”与“CRISPR-CAS9”.根据最近发表在《Science》杂志上的一篇文章,作者们描述了这种方法如何能够更好地理解特定类型的遗传性癌症。

为了更好地理解遗传性癌症发生过程中的各类影响因素的作用,研究者们利用成人小肠上皮细胞分化培养出了离体器官,这种人造器官能够用于研究人体相关的生物学性状。而在这一研究中,作者们利用离体器官进行肿瘤生长的遗传学研究。

利用CRISPR/CAS9技术,作者敲出了离体器官中的一种叫做NTHL1的基因。这一基因天然存在于人类肠道中,敲除该基因的目的是用于研究这种做法能否模拟真实肠癌患者的性状。

在正常的情况下,NTHL1能够编码一类蛋白质用于切除有缺陷的基因,通过去除该基因,研究者们发现离体器官出现了与一名未知类型乳腺癌患者相似的表型。通过对改名患者的遗传图谱进行分析,作者发现该患者存在天然的NTHL1基因的缺陷,进而导致肿瘤的生长。这意味着该技术成功地鉴定出了特定遗传性癌症相关的基因缺陷。

5.Science:利用新开发的小角度X射线散射技术分析固有无序蛋白
doi:10.1126/science.aan5774

氨基酸链经过折叠而形成具有三维结构的蛋白。大多数蛋白形成刚性结构,但是固有无序蛋白(intrinsically disordered proteins,IDP)是柔软的,不能经过折叠形成一种规则的结构。高达30%的蛋白是IDP。然而,研究IDP的功能是非常困难的。

为了解决这个问题,Joshua A. Riback等人开发出一种被称作小角度X射线散射(small-angle x-ray scattering, SAXS)的分析方法来获得IDP的大小。将IDP放置在X射线束照射的路径中,X射线的散射模式含有它们的大小和形状等信息。他们通过使用SAXS和荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)对IDP进行测量。测量结果表明IDP的柔软结构与真正的随机结构非常接近,这能够阻止它们与其他的蛋白发生不必要的相互作用。

6.Science:通过编程将二维可伸缩表面转化为三维合成组织
doi:10.1126/science.aan5627; doi:10.1126/science.aao5345

在一项新的研究中,J. H. Pikul等人受到头足类肌肉形态的启发,开发出了可将二维可伸缩表面通过编程转换为三维形状的合成组织。这种合成组织由嵌入不可伸展的纺织网的弹性膜组成,通过使用简单的制造方法和建模方法将其膨胀到其目标形状的10%以内。纤维网作为局部结缔组织起到纤维增强的作用,以此向中心轴提供力并控制三维形状,而弹性体作为可伸展的软组织,其伸缩垂直于合成皮肤表面。

7.Science:解开热带碳排放的谜团
doi:10.1126/science.aam5962

在一项新的研究中,A. Baccini等人研究披露热带森林释放到大气中的二氧化碳量要高于它们对大气二氧化碳的清除量;研究发现,所释放的二氧化碳大多是由森林砍伐和降解造成的。确定热带地区对全球二氧化碳的贡献量的研究产生了差异巨大的结果;有些研究提出,这些森林大体上起的是碳汇作用,而另一些研究则提示,森林是全球大气二氧化碳的适度净来源。这一问题的答案对理解气候科学及为减缓气候变化政策提供资讯是至关重要的。

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