年终盘点:2018年HIV重磅级研究解读

2018年12月23日—人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,美国马里兰大学医学院的Robert Gallo团队[1][2]和法国巴斯德研究所的Luc Montagnier团队[3]都从艾滋病患者血液或组织中分离出一种新的逆转录病毒,并证实这种病毒是导致艾滋病的罪魁祸首。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。1986年,科学家们正式将这一病毒命名为“人类免疫缺陷病毒”,即HIV。随后,科学家发现HIV的主要传播途径有血液传播、性传播和母婴传播。

HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。目前,HIV/AIDS治疗方法主要包括终生的抗逆转录病毒药物(ART)治疗。尽管每天服用ART药物让血液中的HIV保持在较低的水平,但是当前还没有办法将持续存在的受到HIV潜伏感染的细胞(即HIV病毒库)从体内完全清除。如果HIV感染者停止服用抗逆转录病毒药物,那么这些潜伏的HIV就会迅速反弹。此外,尽管服用ART药物已被证实能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

在持续35年的全球HIV/AIDS流行病中,仅有四种HIV疫苗概念在人体中进行了测试,并且仅有一种HIV疫苗概念在人体临床疗效试验中表现出提供保护的证据—一种金丝雀痘病毒载体启动疫苗-gp120增强疫苗方案,它在泰国开展的RV144临床试验测试中将人体的HIV感染率降低31%,但是这种疗效被认为太低而无法将它推广到常规使用。

迄今为止,全世界只报道了仅有的一名“柏林病人”Timothy Ray Brown被认为完全治愈了HIV[4]。2007年,Brown在德国一家医院接受通过CCR5△32/CCR5△32基因型造血干细胞移植治疗白血病后,他体内的HIV病毒也完全消失了,成为世界上首例被“治愈”的艾滋病患者。

据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)估计[5],在2017年,全球有3690万[3110万~4390万]人感染上HIV;2170万[1910万-2260万]人正在接受治疗;180万[140万-240万]人新感染上HIV;94万 [67万-130万]人死于与艾滋病有关的疾病。

在2018年,科学家们在HIV的风险因素、致病机制、检测和治疗等方面取得重大的进展,让我们一起看看这个领域在这一年里取得的重大发现。

2018年12月,Benni Vargas等人利用含有潜伏性HIV-1的人细胞系,鉴定出12种激酶抑制剂阻断潜伏性HIV-1重新激活[6]。在这12种激酶抑制中,达鲁舍替(一种极光激酶抑制剂)和PF-3758309(一种PAK4抑制剂)是最为强效的,而且具有最小的毒性。

2018年11月,Joakim Esbjörnsson团队在1990年至2013年这23多年时间里对4900名患者进行了随访,内容涉及包括血液测试在内的年度检查[7]。他们还比较了这群患者中的HIV-1阳性个体和HIV-1阴性个体。这些数据表明HIV-2患者遭受HIV相关感染和患上艾滋病的方式与HIV-1患者几乎是相同的,不过有一点需要提及的是,HIV-2患者的疾病进展相对要缓慢一些。这就表明HIV-2的致病性要比之前认为的更高。这一新发现表明早期治疗应当适用于所有HIV感染者,而不仅仅是那些HIV-1感染者。

2018年11月,Linling He等人开发出一种“未分割预融合优化(uncleaved prefusion-optimized approach, UFO)”方法而能够将HIV的Env三聚体结构稳定成为一种闭合的形状,通过将稳定的Env三聚体(每次最多能达到60个)与单个纳米颗粒相连接,连接后的单个纳米颗粒能模仿整个HIV病毒的球体结构。所开发的这种候选疫苗能诱发小鼠和兔子机体出现强大得抗HIV抗体反应,目前基于该策略的候选疫苗正在猴子体内进行测试[8]。

2018年10月,Saurabh Mehandru等人在一项涉及6名患有轻度炎症性肠病(IBD)且伴随HIV-1感染的人接受抗α4β7药物—特别是维多珠单抗(vedolizumab, VDZ)—治疗的临床实验中发现,VDZ导致胃肠道中的称为淋巴细胞会集(lymphoid aggregates)的免疫细胞群体减少,其中淋巴细胞会集是维持HIV病毒库的重要避难所[9]。VDZ表现出强大的疗效和出色的安全性,具有良好的耐受性,仅报道了轻微的不良事件。这表明抗α4β7药物与广泛中和抗HIV抗体等其他药物联合使用有望治疗HIV-1感染。

2018年10月,Dan H. Barouch团队组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体(bNAb)和刺激先天免疫系统的Toll样受体7(TLR7)激动剂能够延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略[10]。
2018年10月,Mohamed Shehata Draz等人利用纳米技术、微芯片(microchip)、手机和三维打印的手机附件,开发出一种便携式的可负担得起的移动诊断设备用于测试和监测HIV-1[11]。利用这种诊断平台,他们能够检测一滴血中存在的HIV-1 RNA。这种设备通过在手机上监测经过DNA修饰的聚苯乙烯珠的运动就可检测经过LAMP(loop-mediated isothermal amplification, 环介导等温扩增,一种不同于PCR的核酸扩增反应)扩增的HIV-1 RNA核酸。他们发现在一小时内,在临床相关阈值为每毫升1000个病毒颗粒时,这种设备检测HIV-1的特异性为99.1%,灵敏度为94.6%。值得注意的是,每次测试时,这种微芯片、手机附件和所使用的试剂的总材料成本低于5美元。

2018年9月,Michel Nussenzweig团队选择了两种抗体:3BNC117和10-1074,这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强,并且能够“中和”更广泛的HIV变异体。在一项临床试验[12]中,11名通过服用ART药物成功抑制了体内HIV感染随后停止服用这种药物的患者接受三次这两种抗体输注。在这11名停止服用ART药物的人中,有9人在平均15周内将这种病毒抑制到标准测试中的检测水平以下,在此之后,HIV水平发生了反弹。分析结果表明最HIV病毒水平最早发生反弹的两个人在这项临床试验开始时具有抵抗这两种抗体的HIV变体。令人关注的是,有两名参与者在停止服用ART药物一年后,仍然没有发生HIV病毒水平反弹。与此同时,Nussenzweig团队在另一项临床试验[13]中,7名未接受ART药物治疗因而在临床试验开始时具有相对较高的HIV病毒水平的患者接受三次这两种抗体输注。这两种抗体在临床试验开始时具有高水平HIV病毒的人体中表现不佳,但是在这7名参与者中,有4人在大约3个月的时间内确实成功地抑制了HIV。那些从一开始就对这些抗体输注没有作出反应的人携带着逃避这两种抗体的HIV病毒。

2018年9月,Julia A. Sung等人在一项小型概念验证研究中,培养出体外增殖的HIV特异性T细胞(ex vivo expanded HIV-specific T cell, HXTC)。他们在2周内对6名已接受ART药物治疗后病毒载量下降不可检测到的水平的HIV感染者进行了两次HXTC输注。这6名HIV感染者对这种治疗耐受性良好,并且几乎没有不良事件产生[14]。此外,两名HIV患者在这两次HXTC输注后表现出可检测到的T细胞介导的抗病毒活性增加,不过这种轻度至中度影响的临床意义尚不清楚。

2018年8月,Robert A. Dick等人发现在HIV-1的未成熟发育和成熟发育阶段,肌醇六磷酸(IP6)在形成蛋白晶格结构的通路中起着关键作用[15]。当这种病毒在细胞内发育时,它有助于组装未成熟的晶格。这种未成熟的晶格在这种病毒出芽后会遭受降解,并从细胞膜上切割下来。在此期间,IP6还促进一种成熟的蛋白晶格在这种病毒颗粒内组装。这些研究结果为开发潜在的新疗法打开了大门。一种策略是人们开发或鉴定类似于IP6并结合到与IP6相同的位点上的药物,从而阻断这种小分子并阻止这种病毒成熟。

2018年8月,Brinda Emu等人发现在接受伊巴利珠单抗治疗一周后,在40名遭受多重耐药性HIV感染的患者中,绝大多数患者(占83%)血液中的HIV病毒载量下降了[16]。在25周后,将近一半患者的病毒载量下降到检测水平之下。他们还报道这些患者的CD4+ T细胞水平增加了。一名患者经历了一次不良事件,这种不良事件被认为与伊巴利珠单抗治疗相关,也因此导致这名患者退出这项研究。作为第一种被批准用于治疗HIV感染的单克隆抗体,伊巴利珠单抗靶向HIV入侵CD4+ T细胞所需的一种主要受体,因此对已尝试过其他几种药物治疗的HIV感染者来说,它是一种很有前景的选择。

2018年7月,鉴于HIV疫苗开发的一个关键障碍是临床试验和临床前研究之间缺乏直接的可比性,Dan H Barouch等人在平行的临床研究和临床前研究中评估了一种先进的基于腺病毒血清型26(adenovirus serotype 26, Ad26)的镶嵌HIV-1候选疫苗来确定最佳的HIV疫苗方案,以便推进到人体临床疗效试验[17]。在涉及393名健康成年人的1/2a期临床研究(被称作APPROACH)中,所测试的启动-增强疫苗方案都能够在健康的志愿者中产生抗HIV免疫反应,具有良好的耐受性,此外所产生的不良反应为轻度至中度的,没有出现4级不良事件或死亡病例。在涉及72只恒河猴的临床前研究中,这种相同的基于Ad26的镶嵌疫苗方案也为猴子提供最好的保护:在遭受六次SHIV攻击后,三分之二的的已接受疫苗接种的猴子完全免受SHIV感染。

2018年6月,Jenna B. Honeycutt等人发现作为一种白细胞和免疫系统中的一种至关重要的组成部分,T细胞本身足以在大脑中建立和维持HIV感染[18]。这也是首次证实人巨噬细胞和T细胞都能够建立和维持大脑中的感染。这些结果表明大脑可能是患者体内的一种重要的HIV库。未来的研究将需要确定在ART治疗期间在大脑中持续存在的这种病毒是否能够在停止ART治疗后重新激活这种感染。

2018年6月,Kai Xu等人报道了一种基于HIV病毒的脆弱位点结构—即融合肽,它是HIV侵入人类细胞所使用的位于HIV-1表面刺突蛋白上的一小段保守的氨基酸,可以介导病毒包膜和宿主细胞膜融合,进而促进病毒侵入宿主细胞—的实验性疫苗诱导小鼠、豚鼠和猴子产生抗体,所产生的这些抗体结合到这种HIV融合肽上,在全球代表性的208种HIV毒株中,能够中和其中的31%毒株[19]。

2018年5月,Lijuan Yin等人利用CRISPR/Cas9基因组编辑技术靶向病毒长末端重复序列和基因编码序列,从而成功抑制HIV-1的多个感染步骤,包括HIV-1复制、逆转录和整合[20]。他们观察到Cas9/gRNA对HIV-1感染的强烈抑制作用,这不仅是因为Cas9切割而导致病毒DNA的插入和缺失,还源于晚期病毒DNA和整合病毒DNA的显著降低。这一步的实验表明当Cas9完全位于细胞质中时,它与位于细胞核的Cas9一样强烈地抑制HIV-1。

2018年5月,Leor S. Weinberger团队通过将数学建模、成像和遗传学方法相组合,证实这种类型的选择性剪接发生在转录后,这是挑战常规的,这是因为科学家们在此之前都认为剪接与转录同时发生。这项研究证实HIV有目的地保留这种非常低效的转录后剪接过程,而且通过校正它,科学家们可能显著地破坏这种病毒[21]。这些发现可能有助于人们开发出新的HIV治愈策略。

2018年4月,Malcolm A. Martin团队在给两种强有力的HIV广谱中和抗体引入基因突变后,研究人员制备了两种分别叫做3BNC117-LS和10-1074-LS的静脉注射型抗体。单次注射每种抗体都可以在长达37周的时间里保护2组(每组6只)每周暴露于猿-人类免疫缺陷病毒(SHIV)的猴子免受感染,而不接受抗体治疗的猴子三周后就感染HIV[22]。

2018年3月,Guochun Jiang等人首次鉴定出酶ACSS2驱动的组蛋白巴豆酰化修饰可逆转HIV潜伏,促进这种病毒发生转录[23]。这也表明组蛋白的去巴豆酰化也是HIV潜伏的表观遗传标志物。因此增加组蛋白的巴豆酰化修饰或许能与抗HIV潜伏的药物(比如蛋白激酶C激动剂PEP005和HDAC抑制剂伏立诺他)一起协同作用来抵御HIV的感染。

2018年2月,Ryan P. McNamara等人发现发现HIV可以使用外泌体将病毒蛋白Nef分泌到细胞外[24]。他们认为外泌体运输Nef可能是这种病毒加快AIDS进展的机制之一。

2018年2月,Xilin Wu等人开发出一种新型的单基因编码的串联广谱中和性抗体,名为“BiIA-SG”,其能够实现一石二鸟的目的:通过结合到宿主蛋白CD4上,BiIA-SG就能从战略上攻击入侵免疫细胞的HIV-1从而保护CD4+ T细胞免受感染,因此它不仅能够有效抵御124种遗传多样性的HIV-1毒株,还能够有效抑制这种病毒在人源化小鼠体内的活性[25]。BiIA-SG有望作为一种新型通用型的抗体药物来有效预防HIV-1的感染。

2018年1月,Szu-Han Huang等人发现潜伏的HIV病毒库(latent HIV reservoir)对CD8+ T细胞表现出抵抗性,其中作为一种白细胞,CD8+ T细胞的主要功能是杀死被感染的细胞[26]。不过,导致对CD8+ T细胞产生抵抗力的原因仍然是未知的。

2018年1月,Guido Silvestri团队揭示在西非发现的一种被称作乌白眉猴(sooty mangabey)的猴类物种在遭受猿猴免疫缺损病毒(SIV)感染但不会产生类似于艾滋病的疾病。作为SIV的天然宿主,乌白眉猴不会患上艾滋病样疾病的原因有二:存在于免疫细胞表面上的称作ICAM2的粘附分子在乌白眉猴中是没有功能的,而且ICAM2基因的缺失似乎仅在乌白眉猴中发生,而在SIV的其他天然宿主或其他灵长类动物(如狒狒和猕猴)中则没有发生;乌白眉猴的TLR4(toll样受体4)蛋白发生改变,这会破坏它的活性,活性较低的TLR4形式可能会减少由SIV感染引起的免疫激活[27]。鉴于现有遗传分析表明人类的HIV感染是通过非人灵长类动物(包括黑猩猩和乌白眉猴)之间的多次跨物种传播SIV而产生的,理解乌白眉猴尽管遭受SIV感染而不会产生艾滋病样疾病的机制将有助于揭示HIV致病机制。

2018年1月,Shalley N. Kudalkar等人利用基于计算机和结构的设计方法开发出了一类新型化合物,其代表物为化合物I:naphthyl catechol phenyl ether,随后对化合物I进行了优化来增强其作用潜力、降低其毒性作用,并且改善药物样的特性[28]。在人源化的小鼠中,化合物I能够抑制HIV到小鼠血液中无法检测到的水平,同时还能保护宿主免疫细胞免受感染。

2018年1月,Cheng-ting Tsai等人开发出的一种方便而又可靠的新型唾液HIV抗体测试方法,即凝集PCR抗体检测(Antibody Detection by Agglutination–PCR, ADAP)。这种方法的关键在于抗体的一个关键特征—它们有两个臂,每个臂都很容易地结合到HIV病毒上。他们获取HIV抗原(如p24, gp41或gp120),将它附着到一条单链DNA(ssDNA)片段上,形成HIV抗原-ssDNA偶联物。随后,他们将这种偶联物加入到唾液样本中。如果这种样本含有HIV抗体,那么它们的两个臂就会抓住HIV抗原-ssDNA偶联物,然而在DNA连接酶和桥接寡核苷酸的存在下,形成全长的双链DNA片段,接着利用实时定量PCR扩增DNA含量,从而就可检测样本中的HIV抗体浓度[29]。

2018年1月,R Scott McClelland等人利用多年来在六个非洲国家收集的数据,查明7种细菌物种当高浓度地存在于女性的阴道时,可能会显著增加她们感染上HIV的风险[30]。这7种细菌物种是1型和2型微单胞菌、不解糖卟啉孪生球菌(Gemella asaccharolytica)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、纤毛菌(Leptotrichia/Sneathia)、1型孪生菌(Eggerthella species Type 1)和阴道巨型球菌(vaginal Megasphaera)。在这7种细菌物种中,最为显著的是1型微单胞菌(Parvimonas Type 1),它是一种常见的并不特别令人担忧的细菌。不过,这些研究人员发现,那些携带着高浓度的1型微单胞菌的女性要比那些没有携带着高浓度的的1型微单胞菌的女性有更高的几率(为后者的1~4.6倍)感染上HIV。

其实,科学家们针对HIV领域的研究不胜枚举,以上罗列的仅是其中的一小部分。当然,其中的一些涉及HIV的研究仅局限在细胞模型和动物模型上,或者虽然已开展人体临床试验,但是仍然停留在I期或II期临床试验阶段,参与临床试验的患者人数仍然偏少,仍需通过招募更多的患者人数来开展III期临床试验。因此,最终能否得到各国监管机构的批准,仍是未知数。不过,2018年也有多种药物被批准用来治疗HIV感染,比如吉利德公司新药Biktarvy被美国FDA批准用于治疗HIV-1感染,推荐剂量是每日餐前获餐后口服一次;中裕新药(TaiMed Biologics)的Trogarzo(ibalizumab-uiyk)作为一种全新的抗逆转录病毒疗法被FDA批准用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人HIV感染者;作为前沿生物自主研发的全球第一个长效HIV-1融合抑制剂、中国第一个原创抗艾新药,艾可宁(注射用艾博韦泰)被中国CFDA批准上市,此外绥美凯(化学名:多替阿巴拉米片)、捷扶康(化学名:艾考恩丙替片)、恩临(化学名:利匹韦林片)和普泽力(化学名:达芦那韦考比司他片)也先后在中国上市;迈兰公司开发的Symfi、Symfi Lo和Cimduo被美国FDA批准上市等等。唯一不足的是,这些药物都无法根治HIV感染。在未来,科学家们将从病理学、分子生物学、基因、蛋白和组学等不同角度深入探究HIV感染机制,人们最终有朝一日能够治愈HIV感染。

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