2019年1月Science期刊不得不看的亮点研究

2019年1月31日—2019年1月份即将结束了,1月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢?小编对此进行了整理,与各位分享。

1.Science:发布首个全分辨率的人类基因组遗传图谱
doi:10.1126/science.aau1043

在一项新的研究中,来自冰岛基因解码公司(deCODE genetics)、冰岛大学和雷克雅未克大学的研究人员发布了首个使用全基因组序列数据开发出来的全分辨率人类基因组遗传图谱。该图谱提供了迄今为止关于人类进化的两个关键驱动因素之间的位置、速率和关联性的 最详细观察:重组(recombination)—在卵子和精子形成中发生的基因组重组;并且新发突变(de novo mutation)—在我们的每个基因组中出现了几十个通常很小的变异,而且我们没有从父母那里遗传这些变异。这些过程共同确保每个人都是我们物种的独特版本, 不过新发突变也是儿童罕见疾病的主要原因。相关研究结果发表在2019年1月25日的Science期刊上,论文标题为“Characterizing mutagenic effects of recombination through a sequence-level genetic map”。

这篇论文介绍了冰岛基因解码公司利用冰岛独特的群体遗传资源构建出的最新基因组遗传图谱,并提供给科学界。2002年利用6000个微卫星标记发布的首个人类基因组遗传图谱有助于正确地组装第一个参考基因组。2010年,在推出第一台商业化全基因组测序仪的同时, 冰岛基因解码公司使用了300000个微卫星标记来构建一个更加详细的人类基因组遗传图谱,用于指导对这种新型数据的分析。如今的这项新的研究利用了来自多代人的大约150000名冰岛人的序列数据,包括将近一半的人口,并且提供了450万次交叉重组和200000多个新发 突变的精确定位。

论文共同通讯作者、冰岛基因解码公司首席执行官Kari Stefansson总结道,“进化的经典前提是它首先由随机遗传变化驱动。但是,我们在这项新的研究中非常详细地观察到这个过程实际上是由基因组本身以及重组和新发突变之间存在关联性的事实系统地调节的。我们 确定了影响重组率和位置的35个序列变异,并且显示在重组位点发生新发突变的可能性比基因组中其他位置高出50倍以上。此外,女性对重组的贡献更多,而男性对新发突变的贡献更大,并且新发突变构成了儿童时期罕见疾病的主要来源。我们在这项新的研究中观察到 基因组是在一定范围内产生多样性的引擎。这显然有利于我们物种的成功,但对某些人来说,成本也很高,因此,我们必须努力解决罕见疾病,这是一项集体责任。”

2.Science:揭示一种新的抗体疗法可阻止骨髓移植后的巨细胞病毒重新激活
doi:10.1126/science.aat0066; doi:10.1126/science.aav9867

在一项新的研究中,来自澳大利亚昆士兰医学研究院、昆士兰大学、西澳大学、珀斯狮眼研究所和美国弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员利用一种新开发的小鼠模型,挑战了存在已久的针对为何一种常见的病毒—巨细胞病毒(CMV)—能够在免疫系统受损的人(包 括接受骨髓移植的血癌患者)体内重新激活并导致危及生命的感染的观点。这一发现为开发出更便宜更安全的保护患者免受CMV伤害的治疗方法铺平了道路。相关研究结果发表在2019年1月18日的Science期刊上,论文标题为“Strain-specific antibody therapy prevents cytomegalovirus reactivation after transplantation”。论文通讯作者为弗雷德哈钦森癌症研究中心造血干细胞移植主任Geoffrey Hill博士和珀斯狮眼研究所的Mariapia Degli-Esposti。

之前关于CMV重新激活的研究着重关注T细胞。偶尔有人提示着免疫系统中的B细胞产生的抗体在抵抗CMV中发挥着一定的作用,但是它似乎是一种支持性作用。Hill说,利用抗体抵抗这种病毒的临床试验取得了令人失望的结果。但是Hill和他的研究团队发现由B细胞产生的 CMV毒株特异性抗体有助于在小鼠中抑制CMV,而且这种抑制并不需要任何其他免疫细胞的参与。

在未来,一种潜在的治疗方法可能使用通过从接触过CMV和正在接受骨髓移植的患者身上收集的抵抗这种病毒的抗体。这些抗体经过纯化后在实验室中扩增,随后在接受骨髓移植后,将它们给送回相同的患者体内。在弗雷德哈钦森癌症研究中心,Hill及其同事们如今正在 开展临床研究来测试这种方法。

3.Science:睡眠剥夺加快阿尔茨海默病中的大脑损伤
doi:10.1126/science.aav2546

睡眠不佳长期以来与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)有关,但是人们对睡眠中断如何促进这种疾病知之甚少。如今,在一项新的研究中,通过研究小鼠和人类,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员发现睡眠剥夺增加了阿尔茨海默病关键蛋白tau的水平。在对小鼠进行的后续研究中,他们发现失眠加快毒性的tau蛋白团块在大脑中扩散—这是大脑损伤的前兆,也是痴呆症产生的一个决定性步骤。这些发现表明睡眠不足有助于促进这种疾病产生,并且提示着良好的睡眠习惯可能有助于保持大脑健康。相关研究结果于2019年1月24日在线发表在Science期刊上,论文标题为“The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans”。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院神经病学系主任David Holtzman博士说,“这项研究的有趣之处在于它表明睡眠等现实生活因素可能会影响这种疾病在大脑中的扩散速度。我们已知道睡眠问题和阿尔茨海默病之间部分上是通过一种不同的阿尔茨海默病蛋白—β-淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβ)—相关联在一起,但是这项研究表明睡眠中断导致破坏性的蛋白tau迅速增加并随着时间的推移而发生扩散。”

4.Science:重大进展!揭开炎症性贫血的神秘面纱
doi:10.1126/science.aao5213

对红细胞、血小板和白细胞的吞噬可能是急性血细胞减少的主要原因。因此,在一项新的研究中,来自美国贝纳罗亚研究所和华盛顿大学的研究人员推断作为对模式识别受体(比如TLR)信号转导作出的反应,特定的吞噬细胞可能在炎性条件下产生。在体外,TLR信号转导可直接诱导巨噬细胞产生。然而,TLR诱导的巨噬细胞分化是否确定了一种不同于稳态巨噬细胞分化的特定巨噬细胞命运仍然是不清楚的。为了解决这个问题,这些研究人员进行了体外和体内研究,以便探究TLR诱导的巨噬细胞分化以及这个过程在炎症性血细胞减少中的作用。

通过在体外对经过TLR7信号转导诱导后发生分化的巨噬细胞进行转录分析,这些研究人员发现这些细胞具有与红髓巨噬细胞(red pulp macrophage, RPM)—脾脏中的稳态巨噬细胞—相类似的基因特征。通过使用TLR7驱动的炎症小鼠模型(即TLR7.1小鼠),这些研究人员发现一群噬血细胞(hemophagocyte)在细胞表面表型上与RPM不同,而且也不存在于未发炎的野生型小鼠中。因此,他们将这些细胞称为“炎性噬血细胞(inflammatory hemophagocyte, iHPC)”。iHPC与RPM都表达转录因子Spi-C,但是表现出对红细胞的更高的吞噬摄取。因此,尽管与RPM相类似,但是iHPC是一种独特的噬血细胞群体。

iHPC需要细胞内源性TLR7信号转导用于它们的产生,并通过IRF5由炎性Ly6Chi单核细胞分化而来。基于TLR7或TLR9但不基于TLR4、TLR3、IL-1β或干扰素-γ的信号转导诱导这些单核细胞出现iHPC表型,而且单核细胞的慢性耗竭导致iHPC的数量严重减少。随着年龄的增加,TLR7.1小鼠表现出渐进性严重贫血和血小板减少,但是通过单核细胞耗竭阻断iHPC分化挽救了这些炎性血细胞减少。这些研究人员接下来想要知道感染促进的贫血和血小板减少是否也涉及iHPC。利用红细胞内期的约氏疟原虫17XNL(Plasmodium yoelii 17XNL)感染小鼠(一种疟疾性贫血模型)显示MyD88和内体TLR依赖性的iHPC分化。因此,iHPC在无菌性血细胞减少和传染性血细胞减少的情形下都会发生分化。

5.Science:揭示大脑星形胶质细胞在控制昼夜节律中的新作用
doi:10.1126/science.aat4104; doi:10.1126/science.aav9706

在一项新的研究中,来自英国剑桥大学医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员发现星形胶质细胞,即包围并支持大脑神经元的“看护”细胞,在昼夜节律(即身体24小时的生物钟)中起着比之前理解的更重要的作用。星形胶质细胞之前被认为仅是支持调节昼夜节律的神经元,但是这项新的研究指出它们实际上能够引导这种体内生物钟的节奏,并且首次证实它们能够控制哺乳动物日常行为的模式。相关研究结果发表在2019年1月11日的Science期刊上,论文标题为“Cell-autonomous clock of astrocytes drives circadian behavior in mammals”。

当昼夜节律被打乱时,这可能导致时差反应和睡眠障碍,而且还可能导致从精神疾病到痴呆症、糖尿病和癌症的一系列疾病。这项新研究的发现可能为开发新的治疗方法铺平道路。

6.Science:揭开几十年谜题!科学家终破解阿尔兹海默病大脑斑块奥秘!
doi:10.1126/science.aao4827; doi:10.1126/science.aaw0636

阿尔兹海默病所影响的大脑中布满了所谓的淀粉样蛋白,这种蛋白沉积物主要由β淀粉样蛋白组成,然而β淀粉样蛋白是由前体蛋白所产生的片段,目前研究人员并不清楚这种前体蛋白的功能;近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自佛兰德斯生物技术研究所和比利时鲁汶大学(VIB-KU Leuven)的科学家们通过研究发现,淀粉样前体蛋白能通过结合到特殊受体上来调节神经元的信号传输,调节这种受体或能潜在帮助治疗阿尔兹海默病和其它大脑疾病。

30多年前,科学家们鉴别出了淀粉样前体蛋白,20世纪80年代末,来自全球多个研究小组将淀粉样斑块中的蛋白质片段追溯到21号染色体上的一个基因,该基因能够编码一种长链蛋白,其能被分裂成多个片段,其中一个最终就会形成淀粉样斑块。科学家们重点研究了上述分裂过程如何诱发β淀粉样片段的产生以及随后聚集化的发生,他们希望能鉴别出阿尔兹海默病的新型治疗途径,与此同时,研究人员还需要解决另外一个问题,即其它淀粉样前体蛋白到底能发挥怎样的作用?

为了回答这个问题,这项研究中,研究人员开始着手识别能与淀粉样前体蛋白相互作用的神经细胞受体;研究者Rice说道,我们都知道,淀粉样前体蛋白能通过释放到细胞外的部分蛋白来发挥作用,为了理解其功能,我们就需要寻找细胞表面的结合配偶体;随后研究者在神经元细胞突触上鉴别出了一种特殊受体GABABR1a,而且淀粉样前体蛋白的分泌部分能与该受体发生相互作用,从而抑制突触位点的神经元交流。

7.Science:便携式DNA测序仪在检测病毒疫情中大显身手
doi:10.1126/science.aau9343; doi:10.1126/science.aav8958

在一项新的研究中,来自美国、尼日利亚、英国、德国、比利时、瑞士和新加坡的研究人员发现,随着病毒疫情的爆发,利用便携式DNA测序仪了解关于这种病毒疫情的更多信息是可能的。在他们发表在2019年1月4日那期Science期刊上的一篇标题为“Metagenomic sequencing at the epicenter of the Nigeria 2018 Lassa fever outbreak”的论文中,他们描述了他们对在尼日利亚最近发生的一次病毒疫情期间受影响的患者中的拉沙病毒(Lassa virus)DNA的分析,以及他们取得的发现。美国波士顿大学医学院的Nahid Bhadelia针对这项新的研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Understanding Lassa fever”的观点(Perspective)类型论文。

鉴于得知由拉沙病毒导致的拉沙热(Lassa fever)病例在尼日利亚飙升,这些研究人员测试了这样的一种称为Oxford Nanopore MinION的DNA测序设备。当吃了已被受感染大鼠污染的食物时,或者在某些情况下吸入来自大鼠粪便中的悬浮颗粒时,人们就会感染上这种病毒。

这些研究人员前往拉沙热疫情现场,开始收集患者的血液和组织样本。他们总共收集了120例样本,但是鉴于存在互联网连接问题,他们仅能测试其中的36例样本。不过这足以解答两个最为紧迫的问题:患者人数突然增加是由于病毒变异导致的吗?如果是这样的话,它如今能够在人际间传播吗?幸运的是,这两个问题的答案都是否定的,这一发现允许卫生官员着重关注于大鼠控制,而不是设置隔离区。它还表明,便携式DNA测序仪能够在下一次大流行病失控之前,为阻止它提供急需的帮助。

8.Science:新机制出炉!倒位子翻转有助于细菌抵抗抗生素
doi:10.1126/science.aau5238

众所周知,细菌有许多手段来适应不断变化的环境,比如突变和彼此间共享DNA片段。科学家们较少研究的一种机制允许细菌通过微调特定基因或通路的使用来对冲快速变化的环境,这一过程被称为“相位变化(phase variation)”。相位变化通过一个独特的细菌启动子家族和其他的基因调节DNA片段发挥作用。这个启动子家族和这些基因调节DNA片段统称为倒位子(inverton),能够在物理上来回翻转。当面向前方(相对于周围的DNA)时,这些倒位子会开启附近的基因;当面向后方时,这些基因保持关闭状态。但是,关于倒位子在细菌世界中分布有多广,它们控制着哪些细菌的功能,以及个人独特的生理构成是否会影响细菌让哪些倒位子翻转到开启或关闭位置,人们知之甚少。

在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院、麻省总医院、布罗德研究所和哈佛医学院和佛蒙特大学的研究人员报道倒位子存在于各种细菌中,证实它们促进细胞产生抗生素耐药性,并指出它们可能有助于细菌适应和定植于新的宿主。相关研究结果发表在2019年1月11日的Science期刊上,论文标题为“Invertible promoters mediate bacterial phase variation, antibiotic resistance, and host adaptation in the gut”。

这些研究人员指出倒位子是非常常见的,特别是在人体肠道内发现的细菌物种中。许多倒位子有助于细菌通过控制它们展示在表面上的蛋白和其他分子来调节它们自己与宿主免疫系统和它们周围环境的其他方面之间的相互作用。它们似乎也对细菌细胞的周围环境作出反应。比如,对来自肠道微生物组移植物的肠道细菌的调查显示,当这些肠道细菌在它们的受者肠道中定植时,许多倒位子会翻转方向,从而进一步支持它们起着一种环境适应性的作用。

9.Science:新研究打破人们对基因如何影响早期胚胎发育的常规理解
doi:10.1126/science.aau0583

我们的身体大约有14万亿个细胞,每个细胞含有一个细胞核,每个细胞核含有长2米宽20个原子的DNA。为了适应每个细胞核,DNA缠绕在特定的蛋白周围。这些缠绕的DNA抑制基因调控蛋白结合到基因组中的蛋白编码片段上,这有助于将细胞不需要的基因保持在“关闭” 位置。

到目前为止,人们尚不清楚这种DNA包装如何影响早期胚胎的发育。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现在小鼠胚胎—受精后仅8天大—中,基因组中的紧凑包装区域在蛋白编码基因上增加了。在这种细胞分化阶段几天后,这些 紧密包装的基因组区域松散开来,从而允许某些基因被读取和产生相应的蛋白。相关研究结果于2019年1月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification”。

这些研究人员还发现紧凑包装区域受到三个甲基分子的标记,其中这些标记事件在基因组中的特定蛋白结合位点上发生。简单来说,更多的三甲基化导致更多的紧凑包装,这意味着较少的基因组产生用于最终产生全长蛋白的mRNA。另一方面,较少的三甲基化意味着较少 的紧凑包装,因此更多的基因组区域经转录后产生发挥功能的蛋白。

这些研究人员发现如果他们让三种添加甲基基团到染色体上的甲基转移酶失活,那么这就会导致细胞在不适当的位置上表达不合适的基因,这最终会导致组织死亡。比如,他们发现肝细胞中通常处于“关闭状态”的基因一旦被激活,这就会导致肝细胞死亡并最终导致肝 功能不足。

10.Science:揭示先天免疫系统介导的HIV纳米颗粒免疫原靶向生发中心机制
doi:10.1126/science.aat9120

免疫系统能够识别纳米和微米大小的颗粒(比如病毒和细菌)并对它们作出反应。纳米颗粒经输入淋巴被运送到淋巴组织中,经内化和加工后用于树突细胞的抗原呈递,并且通过B细胞受体(BCR)的结合激活B细胞。免疫识别的这些特征促进人们将纳米颗粒抗原用于许可的疫苗中,比如HPV疫苗和乙肝病毒疫苗,并且在开发新疫苗时促进人们设计纳米颗粒形式的免疫原。对HIV病毒而言,来自临床前动物模型的证据表明相比于单体抗原,纳米颗粒HIV免疫原能够更加高效地激活低亲和力的生殖系前体B细胞,促进增强的滤泡辅助T细胞(follicular helper T cell, Tfh)诱导和生发中心反应,并且促进诱导中和抗体反应。然而,人们对这种适应性免疫受到免疫原的物理形式影响的机制仍然知之甚少。

在一项新的研究中,来自美国麻省理工学院等多家研究机构的研究人员比较了两种不同的发生高度糖基化的HIV抗原—一种源自gp120的小蛋白和一种较大的保持稳定的包膜蛋白(Env)三聚体—在以蛋白纳米颗粒形式或者以游离形式存在时在初次免疫后的命运。不同于单体抗原的是,纳米颗粒抗原被快速地运送到滤泡树突细胞(follicular dendritic cell, FDC)网络,随后以依赖于补体、甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)和免疫原聚糖(immunogen glycan)的形式聚集在生发中心。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Innate immune recognition of glycans targets HIV nanoparticle immunogens to germinal centers”。论文通讯作者为麻省理工学院的Darrell J. Irvine和斯克里普斯研究所的William R. Schief。

这些研究人员随后发现在缺乏MBL的小鼠中,免疫原不能定位到FDC细胞中或者让免疫原去糖基化都会显著地影响抗体反应。

这些研究发现揭示出糖基化的纳米颗粒抗原触发MBL介导的先天免疫识别机制,从而导致它们以依赖于补体的形式转运到FDC细胞中,并且随后在体内的生发中心聚集。这种靶向转运与增强的抗体反应相关联,这表明调整免疫原糖基化可能是设计未来的纳米颗粒疫苗或免疫调节剂的关键标准,并且为在抗体事先不存在的情形下免疫原如何定位到FDC细胞中提供了一种解释。这些结果在HIV疫苗开发的背景下尤其令人关注,这是因为在现存的HIV疫苗开发过程中,致密的HIV包膜“聚糖屏障(glycan shield)”通常被视为实现高效的抗体反应的障碍。

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