HIV感染可导致很多并发症(第2期)

2019年8月26日讯—人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

鉴于HIV感染会破坏人体的免疫系统,不难想象,HIV感染者会遭受一系列并发症。基于此,生物谷小编对过去几年这方面的研究进展进行一番梳理,以飨读者。

1.Clin Infect Dis:HIV感染或会明显增加患者患多种疾病的风险
doi:10.1093/cid/ciz539

HIV感染者在其一生中往往更易于出现其它健康问题,近日,一项刊登在国际杂志Clinical Infectious Diseases上的研究报告中,来自维也纳医科大学的科学家们通过对涉及HIV的3000多项研究进行综合分析后发现了多项健康后果或与HIV感染有关,其中有8项明确归因于引发AIDS的病原体—HIV。

文章中,研究人员利用了一种相对较新的统计学工具来进行荟萃分析,该工具能对代表最高水平证据的综合性分析进行深入阐释,研究者纳入了20项综合性分析的结果,其中包括3200项与HIV感染相关的人群健康结果方面的研究。

图片来自The Wistar Institute。

尽管荟萃分析共确定了55项与HIV感染相关的人群健康结果,但进一步分析后研究者发现,其中只有37项健康结果与HIV感染明显相关,8项健康结果具有与HIV相关的暗示性证据,这些疾病包括COPD(慢性阻塞性肺病)、呼吸困难、咳嗽、贫血、产妇败血症、妊娠相关死亡率、骨折和缺血性心脏病。

研究者Igor Grabovac说道,HIV感染者患在其一生中患多种疾病的风险往往较高,在澳大利亚,大约98%的HIV感染者都能通过服药来控制疾病症状和进展,尽管感染者具有较好的预期寿命,但其相比非HIV感染者而言却会患上更多慢性疾病;后期研究人员还需要深入研究来阐明为何HIV感染者会出现多种其它健康问题,一种可能性的原因包括服药所产生的副作用、生活方式或病毒自身,由于个体体内存在慢性感染,上述因素也会导致患者机体细胞加速衰老。

2.PLoS Pathog:揭示HIV感染如何导致心脏病、糖尿病和痴呆症等一系列慢性疾病
doi:10.1371/journal.ppat.1007907

在一项新的研究中,来自澳大利亚贝克心脏与糖尿病研究所的研究人员发现由HIV感染的细胞释放出的单个病毒因子可能对身体造成严重破坏,并导致心脏病、糖尿病和痴呆症等慢性的潜在致命性的疾病的产生。这一发现潜在地促进人们开发可能有助于为全球3600万HIV感染者提供更长更健康的生活的靶向疗法。相关研究结果于2019年7月25日的PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Exosomes containing HIV protein Nef reorganize lipid rafts potentiating inflammatory response in bystander cells”。

对HIV/AIDS的治疗是如此先进,以至于HIV感染者的预期寿命与未感染者的预期寿命非常相似。然而,HIV感染者可能会出现心脏病、糖尿病、痴呆症或相关并发症等合并并发症(co-morbidities)。已有研究表明,HIV感染者不仅患这些慢性疾病的风险增加,而且发病年龄较小,疾病进展较快。

这些研究人员发现来自受到HIV感染的细胞的HIV蛋白—Nef—以外泌体(一种特定的胞外囊泡)的形式释放出来,并被未感染的“旁观者”细胞摄取,从而破坏这些细胞中的胆固醇代谢。这种胆固醇代谢受损引发炎症,从而促进痴呆症、心脏病和糖尿病等疾病的产生。

3.JAHA:HIV感染增加心力衰竭和中风风险
doi:10.1161/JAHA.119.012241

在一项新的研究中,来自美国埃默里大学和乔治亚州立大学的研究人员在对来自一个大型健康保险数据库的信息进行分析后,发现HIV患者患上心血管疾病(CVD)—特别是心力衰竭和中风—的风险较高。这一发现表明需要加大力度保护这些患者的心血管健康。相关研究结果发表在2019年7月16日的Journal of the American Heart Association期刊上,论文标题为“HIV Infection and Incidence of Cardiovascular Diseases: An Analysis of a Large Healthcare Database”。

在这项研究中,这些研究人员分析了19798名HIV感染者以及59302名年龄和性别匹配的未感染者的信息,并且对这些人平均随访20个月。HIV感染者患心力衰竭和中风的风险分别高出3.2倍和2.7倍。

HIV感染与心血管疾病之间的关联性对于年龄小于50岁的人和没有心血管疾病史的人尤为强烈。HIV感染者患外周动脉疾病的风险并未增加,而且他们的心脏病发作或心房颤动的风险也只有中度增加。

4.HIV Med:HIV感染会提高死亡风险以及抑郁症风险
doi:10.1111/hiv.12726

在一项调查抑郁症症状,艾滋病病毒感染状况和死亡率之间关系的新研究中,研究人员报告说,退伍军人抑郁症的症状与艾滋病毒死亡的中度相关。

抑郁症是美国艾滋病病毒感染者最常报告的心理健康状况,患病率在20%至40%之间。抑郁症与慢性病患者的死亡率增加有关,包括心脏病,终末期肾病和糖尿病。尽管存在相互矛盾的数据,一些研究已经描述了HIV感染背景下的类似关联。

波士顿大学医学院(BUSM)的研究人员利用退伍军人老龄化队列研究参与者的数据,比较了美国退伍军人和抑郁症患者的死亡风险。然后,他们比较了艾滋病病毒感染者与非艾滋病病毒感染者之间抑郁与死亡的关系通过临床诊断代码和抑郁症状调查表以两种方式测量抑郁症。

在艾滋病毒感染者中,他们发现与调查问卷确定的抑郁症状升高相关的死亡风险增加23%,但是当代码确定抑郁症时,死亡风险没有显著增加。对于未感染艾滋病毒的人,通过编码测量的抑郁症相关死亡风险增加6%,但通过调查问卷评估的抑郁症状升高的死亡风险没有显著增加。

5.J Immunol:很多HIV感染者遭受多种并发症的原因可能在于SLAMF7功能障碍
doi:10.4049/jimmunol.1800847

对HIV感染者而言,控制HIV病毒感染的治疗方法已取得了很大进展。但是许多感染者仍然在与许多其他疾病相关并发症(比如神经认知障碍、心血管疾病、糖尿病和慢性炎症)作斗争。这些并发症发生的原因尚不完全清除,但是许多指标都表明免疫系统过度活跃,HIV感染者对此非常熟悉。

在一项新的研究中,来自美国密歇根州立大学的研究人员发现作为一种免疫受体,SLAMF7能够在被单核细胞(一种白细胞)激活时降低身体的免疫反应。这一研究结果是在对健康人和HIV感染者进行研究后得出的。然而,对那些经历过无数健康问题的HIV感染者而言,这些研究人员发现这些人体内的SLAMF7无法正常地发挥功能。他们还发现SLAMF7通过增加蛋白CCL3L1的水平来让单核细胞对HIV病毒具有更强的抵抗力,其中已知CCL3L1使得这种病毒更难侵入细胞内。相关研究结果发表在2019年1月1日的Journal of Immunology期刊上,论文标题为“SLAMF7 Is a Critical Negative Regulator of IFN-α–Mediated CXCL10 Production in Chronic HIV Infection”。论文通讯作者为密歇根州立大学骨科医学院微生物学与分子遗传学助理教授Yasser Aldhamen。论文第一作者为Aldhamen实验室的四年级博士生Patrick O’Connell。

O’Connell说,“SLAMF7起着类似跷跷板的作用,让免疫系统保持平衡。当受体因发生感染而需要激活免疫细胞时,它们会与这些细胞结合并与其他的受体一起激活免疫系统。当感染或炎症迹象消失时,这些受体会进行调整,从而关闭免疫反应。”

6.Nat Commun:为何HIV感染者患癌风险更高?
doi:10.1038/s41467-018-07006-2

AIDS患者通常患癌风险更高,因为其机体中T细胞水平较低,并不能帮助有效抵御疾病的发生,近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自凯斯西储大学的科学家们通过研究解释了为何相比一般人群而言,HIV感染患者患癌风险更高,这是导致人群死亡的主要原因。

文章中,研究者揭示了在HIV感染个体中其机体T细胞移动、扩增及侵入到其它细胞中的机制,研究者Ge Jin说道,这些受感染的细胞会向血液中释放外泌体(小型的纳米粒),其虽并不会诱发癌症,但却会支持癌症发生。换句话说,在感染HIV的患者中,癌症的生长速度更快而且更容易恶化。

相比一般人群而言,感染HIV的患者通常:1)被诊断为卡波西肉瘤的可能性要高出500倍;2)被诊断为非霍奇金淋巴瘤的可能性要高出12倍;3)据美国国家癌症研究所数据显示,感染HIV的女性个体患宫颈癌的风险是一般人群的三倍。

7.PLoS Biol:新研究揭示HIV感染者为何会患上神经系统疾病
doi:10.1371/journal.pbio.2005315

在一项新的研究中,来自美国科罗拉多州立大学的研究人员利用猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus, FIV)研究了这个问题。FIV感染猫,与HIV是非常类似的。这项研究表明FIV和HIV都具有一种改变神经元活动的核心细胞通路,并鉴定出一种在HIV相关的神经系统疾病中发生的特定分子通路。相关研究结果近期发表在PLoS Biology期刊上,论文标题为“HIV induces synaptic hyperexcitation via cGMP-dependent protein kinase II activation in the FIV infection model”。论文通信作者为科罗拉多州立大学的Seonil Kim。论文第一作者为科罗拉多州立大学兽医医学博士项目二年级学生Keira Sztukowski。

这些新的有价值的发现可能有助于开发出旨在阻止HIV感染者出现神经系统问题的疗法。它还表明使用FIV作为模型是一种研究HIV相关神经系统问题发生机制的有效方法。

8.PLoS Pathog:巨噬细胞中存在的活跃HIV可能导致认知损伤
doi:10.1371/journal.ppat.1007061

在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员报道作为吞噬和破坏潜在病原体的大型白细胞,巨噬细胞携带着活跃的病毒,这似乎在感染上HIV啮齿类动物版本的小鼠经历学习和记忆受损方面发挥着关键性的作用。相关研究结果于2018年6月7日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“EcoHIV infection of mice establishes latent viral reservoirs in T cells and active viral reservoirs in macrophages that are sufficient for induction of neurocognitive impairment”。

被称为抗逆转录病毒疗法(ART)的药物组合使用已非常成功地抑制HIV给感染者带来的影响。然而,大约50%的长期接受ART治疗的患者仍然会经历与HIV相关的学习和记忆问题。究竟HIV如何导致这些问题仍然是不清楚的。

为了研究HIV在神经认知损伤中的作用,西奈山伊坎医学院的Chao-Jiang Gu及其同事们利用HIV病毒的啮齿类动物基因改造版本(被称作EcoHIV)感染小鼠。他们发现这些小鼠的免疫系统能够抑制EcoHIV水平和EcoHIV并发症;在人类患者对ART治疗作出的反应中,也可观察到类似的效果。与人类一样,这些小鼠也存在着学习和记忆问题。

这些研究人员发现,与人类相似的是,受感染的小鼠在它们的免疫系统T细胞中携带着潜伏的EcoHIV病毒。然而,尽管这些小鼠具有强大的免疫系统,但是这种病毒也低水平地出现在大脑中,并且在巨噬细胞中发现了积极复制的EcoHIV。当缺乏T细胞的小鼠被EcoHIV感染时,它们仍然存在认知问题,这提示着被EcoHIV感染的巨噬细胞足以导致这种认知损伤。

9.Ann Intern Med:HIV会增加癌症风险,但是长期抑制病毒可以降低老年患者患癌风险
doi:10.7326/M16-2094

尽管可以长期抑制病毒的早期、持续的抗逆转录病毒疗法(antiretroviral therapy,ART)可以在一定程度上帮助防止AIDS诱发的癌症以及不是由AIDS诱发的癌症发生。但是根据一项最新发表在《Annals of Internal Medicine》的研究,采用药物长期抑制病毒的病人的患癌风险仍然高于未感染人群,这是第一项探索长期病毒抑制产生的效应以及对预防老年HIV感染者患癌的影响的研究。

来自斯坦福人类健康科学中心的研究人员比较了1999-2015年间42441名HIV阳性老兵与104712名人口统计学上相匹配的非HIV感染者的癌症患病率,以此确定长期抑制病毒是否可以降低患癌风险。他们发现对于所有癌症、AIDS诱发的癌症或者AIDS无关的癌症而言,病毒未被抑制的病人患癌风险最高,其次是早期抑制的病人,长期抑制的病人,而患癌风险最低的是未感染的人群。

10.Clin Infect Dis:早期的HIV疗法或能有效避免感染者大脑发生萎缩
doi:10.1093/cid/ciy362

自从上世纪90年代以来,和HIV相关的信息在很大程度上已经从新闻头条中消失了,截至2016年底,全球有3670万人感染了HIV,然而却仅有53%的患者有条件得到治疗,近日,一项刊登在国际杂志Clinical Infectious Diseases上的研究报告中,来自蒙特利尔神经学研究所等机构的科学家们通过研究阐明了如果没有接受抗逆转录病毒疗法,机体暴露HIV后所出现的后果。

如今科学家们都知道,HIV的感染会导致大脑某些区域的体积及大脑皮层厚度下降,但研究人员并不清楚这些改变何时会开始,以及组合性抗逆转录病毒疗法(cART,combination antiretroviral therapy)在阻断或减缓这种改变进展上所扮演的关键角色;为了回答这些问题,研究人员通过联合研究,对来自加州大学旧金山分校感染不超过一年的65名HIV感染者进行磁共振成像(MRI)分析。

随后研究人员将上述感染者的MRI数据与19名HIV阴性参与者以及感染至少3年的16名HIV阳性患者的相关数据进行对比分析,结果发现,感染后未进行治疗的持续时间越长,个体大脑多个区域的容量就会越小,而且大脑皮层也越来越薄。而一旦cART疗法开始,个体大脑这些区域容量的改变就会停止,而且其大脑中额颞叶区域的皮层厚度也会略微增加。相关研究结果强调了对HIV感染者进行早期诊断的必要性,同时及时进行cART治疗就有可能避免感染者的神经性损伤。

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