2019年12月6日Science期刊精华,同期发表三篇关于HIV的Science论文

2019年12月19日讯—本周又有一期新的Science期刊(2019年12月6日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:重大进展!新研究发现最常见的儿童肾癌的遗传根源
doi:10.1126/science.aax1323

儿童肾癌很少见。维尔姆斯肿瘤(Wilms’ tumour)是儿童肾癌的最常见类型,主要影响五岁以下的儿童。它在英国每年诊断出大约80例。十分之九的病例可以通过外科手术去除受影响的肾脏,同时进行化疗,有时还进行放疗,就可被治愈。通常而言,这种癌症仅影响一个肾脏,但是在大约10%的病例中,两个肾脏都受到影响。据推测,维尔姆斯肿瘤的病因是在生命最初几周内的肾脏发育过程中,一个细胞出现了“差错”。

在一项新的研究中,英国研究人员发现了儿童肾癌维尔姆斯肿瘤的最早遗传根源。通过比较来自正常肾脏组织和肿瘤的基因组序列之后,他们鉴定出看上去正常的肾脏组织块实际上携带导致维尔姆斯肿瘤的DNA变化。相关研究结果发表在2019年12月5日的Science期刊上,论文标题为“Embryonal precursors of Wilms tumor”。

这项研究揭示了一种癌症可以在生命的最初几周内形成的新途径,在这种途径中,早期的细胞获得与癌症相关的修饰,并且在肾脏发育时增殖。了解这种癌症的根源有望改善治疗,并有助阻止维尔姆斯肿瘤复发。这一发现还增加了有朝一日有可能在肿瘤产生之前筛查这种癌症的可能性。

2.Science:重磅!突破性的HIV疫苗设计策略崭露头角
doi:10.1126/science.aax4380; doi:10.1126/science.aaz8647

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所等研究机构的研究人员成功地对一种先进的HIV疫苗策略进行了原理验证,这种方法也可能有效地保护人们免受其他致命性传染病的侵害。相关研究结果近期发表在Science期刊上,论文标题为“A generalized HIV vaccine design strategy for priming of broadly neutralizing antibody responses”。

这种新的疫苗策略集中在刺激免疫系统以产生针对HIV的广泛中和抗体(bnAb)。这些特殊的抗体能够结合到HIV病毒表面上重要的但难以接近的区域,而且这些区域在不同HIV毒株之间的差异并不大,因此它们可以中和许多不同的快速突变的HIV毒株。产生此类抗体的疫苗可以挽救数百万人的生命和节省数十亿美元,并最终可能有助于消除艾滋病这一重大的公共卫生问题。基于一种称为“生殖系靶向(germline targeting)”的概念,这种新的策略可能阻止在全球传播的数百万种不同的病毒毒株。迄今为止,实现这一目标还很困难。从未发现有任何候选HIV疫苗能在人体内诱导保护性的bnAb反应。

Schief及其同事们先前在一种特殊情况下展示了一种生殖系靶向策略:bnAb以一种不寻常的方式捕获HIV。这种新方法功能更强大,这是因为它适用于通过一种更为常见的机制捕获靶标的抗体。此外,这项研究中进行的分析表明这种方法也可能适用于制备针对许多其他难治病原体的疫苗,比如流感病毒、登革热病毒、寨卡病毒、丙型肝炎病毒和疟原虫。为了证实这种策略的可行性,Schief和论文共同第一作者、Schief实验室高级科学家Jon Steichen博士首先选择了一种已知的称为BG18的HIV bnAb作为测试案例。通过对BG18与HIV病毒上的靶标结合在一起时的结构研究,这些研究人员鉴定出这种抗体的HIV捕获能力的关键特征。接下来,他们搜索了一个庞大的人类抗体基因数据库,以便寻找产生的抗体与BG18的关键特征天然相同的B细胞。他们随后使用一种复杂的策略来选择和进化一组可能潜在地激活多种BG18样B细胞(BG18-like B cell)的病毒模拟蛋白。这些蛋白最终将作为“免疫原”刺激接受疫苗接种的人体中的BG18样B细胞。对来自HIV阴性人类捐赠者的血液样本进行的测试证实这些研究人员设计出的免疫原与正常循环的具有所需的BG18样特征的B细胞良好地结合。

3.Science:成功诱导免疫系统产生关键抗体来抵御HIV的感染
doi:10.1126/science.aay7199; doi:10.1126/science.aaz8647

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自杜克大学医学中心的科学家们通过研究清除了HIV疫苗开发过程中遇到的主要障碍,同时在动物模型中也证实有效,即诱导短时效抗体增殖来成为有效抵御HIV的中坚力量。

医学博士Barton F. Haynes表示,如今我们并没有HIV疫苗的原因在于机体免疫系统无法制造出能够中和HIV的特殊抗体类型,这项研究中,我们通过对免疫系统进行工程化操作来使其产生一种特殊环境从而制造出合适的抗体。基于此前多年的研究结果,如今研究人员阐明了广谱中和性抗体(bnAbs)如何及何时在HIV感染者机体中出现,以及何时能够有效阻断抗体增殖来抑制病毒。

其中一个问题在于免疫系统,其会将bnAbs视为一种危险并关闭bnAbs的产生过程;另外一个问题就是中和性抗体需要在其遗传组成上发生罕见改变,这在重要的B细胞多样化过程中并不会产生。这项研究中,研究人员追踪了相关突变,随后他们对一种HIV蛋白进行工程化修饰,靶向作用病毒包膜上V3聚糖区域位点,从而使其能够优先与携带必要突变的抗体相结合。利用表达人类中和性抗体前体的小鼠模型进行研究,研究人员发现,免疫原能够诱导B细胞谱系来经历不可能的突变从产生广谱性抗体。

研究者Alt表示,我们能够制造出表达人类广谱性中和抗体的小鼠模型,这就能为我们提供强大的新型模型系统,在该系统中,我们就能够反复检测实验性的HIV疫苗;第二种谱系的bnAbs则会经历一种不可能的突变,其会结合病毒外膜上名为CD4结合位点的不同区域,当研究人员重建了抗体历史后,他们开发出了第二种免疫原,在非人类灵长类动物中进行测试后,研究者发现,这种免疫原同样会选择必要的突变,这就能够帮助开发潜在的CD4结合位点中和性抗体。

4.Science:淋巴系统在毛发再生中起着关键作用
doi:10.1126/science.aay4509; doi:10.1126/science.aaz8780

考虑到每天承受的磨损程度,皮肤有非凡的自我修复能力。分布在皮肤中的是较小的干细胞库,它们嵌入在称为壁龛(niche)的支持性微环境中,从而使得这种修复过程受到严格控制。在修复时,补充过多的组织可能会导致癌症等问题,而补充过少的组织可能会加快衰老。

在此之前,科学家还不确定这些干细胞本身是否可以通过重塑它们的壁龛来指导其他干细胞形成新皮肤。在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs教授及其团队发现干细胞确实能够影响组织再生。这项研究鉴定出干细胞用来跨过壁龛传递信号的分子协调工具。相关研究结果于2019年10月31日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Stem cell–driven lymphatic remodeling coordinates tissue regeneration”。

这些研究人员还发现了壁龛中的新组分:一种称为淋巴毛细血管的特殊类型血管,该血管运输免疫细胞并从组织中排出多余的液体和毒素。这项新的研究表明在皮肤中,这些毛细血管在每个毛囊内的干细胞壁龛周围形成了紧密的网络,从而将它的所有壁龛相连接在一起。

这些研究人员发现毛囊干细胞通过分泌充当引流开关的分子来控制淋巴毛细血管的行为,从而使它们能够控制周围环境中的液体和细胞组成,并最终让整个组织的再生保持同步。

5.Science:科学家成功利用九种酶类的链式反应来制造HIV药物islatravir
doi:10.1126/science.aay8484; doi:10.1126/science.aaz7376

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自默克和克迪科思公司的研究人员通过研究成功利用一种九种酶的链式反应方法来制造HIV药物—islatravir;文章中,研究人员描述了他们工作的灵感以及最终产品的效果。

研究者指出,多种多样的天然产物是很多基本元件进行生物合成的结果,很多有机体会利用酶类的选择性来完成每一步过程,而这通常会涉及一种多步的连锁反应,其中第一个反应就会被用作下一步反应的基础。基于此,研究人员就开始寻找能够制造HIV实验性药物islatravir的方法,首先他们将目光锁定到细菌的核苷补救途径(NSP,nucleoside salvage pathway)上,该过程主要参与从RNA降解到DNA的碱基和核苷的回收,在这一过程中有三种主要的酶类,即脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA,deoxyribose-5-phosphate aldolase)、戊磷酸变位酶(PPM,phosphopentomutase)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP,purine nucleoside phosphorylase)。

为了利用相同的过程来开发药物islatravir,研究者就需要利用一种酶类的特殊特性,即可逆特性,酶类的这种特性能够使其有别于传统的催化剂。研究人员必须找到一种方法来让上述三种酶类接受非天然的底物,解决的方法就是从大肠杆菌的RNP和PPM中借用反向的NSP,从S. halifaxensi菌中借用DERA,为了使其能够发挥作用,研究人员还必须对酶类进行工程化修饰来使其变得更具活性,这项工作还涉及到优化另外两种酶,并在自然状态下使用其它四种酶类。最后的结果就是涉及九种酶类的级联反应,最终就能够制造出药物islatravir。

6.Science:重磅!科学家在眼睛中鉴别出了能帮助大脑区分昼夜的特殊细胞!
doi:10.1126/science.aaz0898

夜间的强光会打乱机体正常的昼夜节律(circadian rhythms),从而引发失眠;实际上,昼夜几率在机体健康上扮演着重要的角色,干扰昼夜节律常常会增加多种疾病的发病风险,比如癌症、心脏病、肥胖、抑郁症等,因此,理解人眼感知光线的机制或能帮助有效预防抑郁、促进夜间睡眠并保持机体健康的昼夜节律。

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自索尔克研究所的科学家们通过研究在眼睛中发现了三种细胞类型,其能帮助检测光线,并使大脑的昼夜节律与周围的光线保持一致,这项研究中,研究者首次评估了这种名为本质感光性视网膜神经节细胞(ipRGCs,intrinsically photosensitive retinal ganglion cells)的细胞对光线的反应,以及其对机体健康的重要应用。

文章中,研究者揭示了三种类型的ipRGCs细胞,第一种细胞对光的响应速度较快,但关闭时间较长,而第二种细胞开启和关闭时间均较长,第三类细胞在灯光非常明亮时才会产生响应,但其开启非常迅速且能在灯光消失后立马关闭。理解每一种ipRGCs细胞的功能或能帮助研究人员设计出更好的光照条件或疗法来开启/关闭这些细胞活性。

研究者指出,ipRGCs细胞负责将光信号传输到大脑中,甚至是在缺乏视杆细胞和视锥细胞的人群中也需要向大脑中传递图像。在携带有正常视杆细胞和视锥细胞的人群中,ipRGCs细胞实际上能与这些细胞密切合作,本文研究表明,ipRGCs细胞能结合视杆和视锥细胞所检测到的光信号,从而为我们所看到的信息增加亮度和对比度信息。

7.Science:揭示关键大脑受体复合体的结构 有望开发多种神经系统疾病新型疗法
doi:10.1126/science.aay2783; doi:10.1126/science.aaz8642

近日,刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自范德比尔特大学医学院等机构的科学家们通过研究成功揭示了关键大脑受体复合物的奥秘。大脑中名为AMPARs的谷氨酸受体对于突触可塑性、学习和记忆力非常重要,AMPARs受体的功能不良常常与多种神经性和精神性疾病的发生直接相关,包括癫痫症、阿尔兹海默病、重度抑郁症和自闭症谱系障碍等。

揭示AMPARs的形成机制及作用机理对于开发新型药用化合物非常关键,这些化合物或能通过提高或降低AMPARs的活性来帮助改善多种疾病的治疗。文章中,研究人员首次揭开了AMPARs的结构,其还携带有一种名为CNIH3的辅助亚基;这些潜在的药物靶点都是研究人员利用冷冻电子显微镜所发现的。

AMPARs能被一种称之为辅助亚单位的膜蛋白所调节,这种亚单位能与AMPARs形成一种复杂的复合体,其中一种最常见的调节子就是名为cornichon (CNIH)的蛋白家族。当标本被冷冻以保存结构时,冷冻电子显微镜能够产生超高分辨率的图像,文章中,研究人员基于该技术获得了首个AMPARs-CNIH3复合体联合脂质分子的分子图像,通过对该结构进行分析,研究者发现,细胞膜中CNIH3的折叠与计算机算法所预测的并不相同,基于该结构,研究人员假设,CNIH3的结合位点位于形成受体离子孔的GluA亚单位附近,其或许能作为一种潜在的靶点来帮助开发新型药物,从而有效用来控制AMPARs的离子通道活性。

8.Science:揭示全球动物物种对栖息地碎片化的敏感性
doi:10.1126/science.aax9387; doi:10.1126/science.aba1103

人类活动造成的栖息地碎片化对生物的分布和移动具有影响。Betts等人对栖息地破碎化如何影响生态群落的组成进行了全球分析。 在由4489种动物组成的数据集中,历史上几乎没有受到干扰的地区往往会容纳着更高比例的对栖息地碎片化敏感的物种。 受到更多干扰的地区的物种更具适应能力。 从历史上看,高纬度地区遭受的干扰更大,并且拥有更多的适应性物种,这表明灭绝已经清除了对栖息地碎片化敏感的物种。 因此,在热带地区,限制栖息地碎片化的保护工作尤为重要。

这项研究揭示了这种癌症可以在生命的最初几周内形成的新途径,在这种途径中,早期的细胞获得与癌症相关的修饰,并且在肾脏发育时增殖。了解这种癌症的根源有望改善治疗,并有助阻止维尔姆斯肿瘤复发。这一发现还增加了有朝一日有可能在肿瘤产生之前筛查这种癌症的可能性。

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