重磅!两篇Nature揭示逆转HIV潜伏的新策略

2020年1月23日讯—全世界大约有3800万人感染了艾滋病病毒(HIV),在美国大约有110万人感染了这种病毒。当前,HIV感染者接受抗逆转录病毒药物(ART)治疗,这种治疗可以将HIV抑制到血液中无法检测到的水平,但是这种病毒在潜伏感染的静止CD4+ T细胞中持续存在。免疫系统无法识别这些细胞,而且目前没有任何疗法可以消除它们。在停止ART治疗后,HIV病毒载量就会增加。这就是为何HIV感染者必须持续服用ART药物,而且这种潜伏的HIV病毒库被认为是治愈HIV感染的最大障碍。

如今,在第一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和埃默里大学的研究人员使用一种称为AZD5582的化合物来激活血液和很多不同组织中遭受HIV潜伏感染的CD4+ T细胞,这种激活达到了令人印象深刻的水平,而且没有或几乎没有毒性。相关研究结果于2020年1月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo”。

当遭受HIV潜伏感染的免疫细胞受到重新激活时,这种细胞开始产生HIV病毒颗粒(红色),这些病毒颗粒出芽并从细胞(蓝色)中释放出来,图片来自NIAID。

这项开创性的研究是由北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的研究人员在具有功能完整的人类免疫细胞的小鼠模型中完成的,这些免疫细胞遭受HIV感染,并通过ART药物加以抑制。重要的是,这项研究随后在埃默里大学的一项纵向多剂量实验中得到了扩展。这项纵向多剂量实验以感染了猿猴免疫缺陷病毒(SIV)并可通过ART药物加以抑制的恒河猴为研究对象。Qura Therapeutics公司与北卡罗来纳大学教堂山分校和ViiV Healthcare公司合作,开展了基础科学研究,从而加快了动物模型中的研究工作。在人体中开始测试之前,还需开展更多的研究,但是这项研究被认为是迈向开发治愈性疗法的重要科学步骤。

论文共同通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院微生物学与免疫学教授J. Victor Garcia博士说,“在此之前,没有人在人类或携带人细胞的动物模型中成功地测试过一种潜伏逆转分子,并证实它可在外周血中以及在来自多种组织的静止CD4+ T细胞中显示出系统性的HIV激活,随后在感染了另一种病毒(即SIV)的完全不同物种(即恒河猴)中重现了这一成功。”

论文共同通讯作者、埃默里大学儿科副教授、埃默里大学儿童感染与疫苗中心主任Ann Chahroudi博士说,“AZD5582能够显著地重新激活静止CD4+ T细胞中的潜伏性SIV,并在这些恒河猴仍然每天接受ART治疗时显著地诱导血液中的SIV不断产生。这是令人激动的科学成就,我们希望这将是朝着有朝一日根除HIV感染者体内的HIV迈出的重要一步。”

几年来,科学家们一直在尝试各种潜伏逆转剂来诱使HIV脱离潜伏期,从而使得它对免疫系统可见,这样就允许抗病毒免疫反应杀死受到病毒感染的细胞。一些潜伏逆转剂专注于激活CD4+ T细胞中的经典NF-kB途径,以使得病毒感染细胞脱离潜伏期。但是激活经典NF-kB途径涉及数百个基因,从而使得这种激进的方法产生过多的毒副作用。

Qura Therapeutics公司的科学家们将他们的注意力转向CD4+ T细胞中的非经典NF-kB途径。论文共同通讯作者、Qura Therapeutics公司首席研究员、ViiV Healthcare公司HIV治愈主任 Richard Dunham博士对对患者细胞进行了必要的研究,结果发现作为第二线粒体半胱天冬氨酸蛋白酶激活剂(Second Mitochondrial Activator of Caspases, SMACm)的一种模拟物,AZD5582是一种有效的潜伏逆转剂。AZD5582可渐进而持久地激活非经典NF-kB途径,而且与其他的潜伏逆转剂相比,它激活更少的人类基因,从而潜在地让它的毒性更低。

Dunham说,“我们感到兴奋的是,我们如今首次拥有一种简单易用的工具来检验一种长期存在的假设,即激活潜伏的HIV可以让HIV病毒库暴露出来。”

Garcia及其在北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员随后在全身组织含有可被HIV感染且可通过ART药物加以抑制的人CD4+ T细胞的小鼠模型中测试了AZD5582。他们记录了在血液和几乎所有组织(包括淋巴结、胸腺、骨髓、肝脏、肺部和大脑)中表达的HIV病毒RNA增加了。在某些情况下,HIV病毒RNA增加了20倍以上。

在埃默里大学,Chahroudi及其同事们在遭受SIV感染且可通过ART加以抑制的恒河猴中测试了AZD5582,给它们提供多剂量的AZD5582而且是每周提供一剂量,随后发现了类似的结果。他们观察到这些恒河猴的淋巴结和血液中的SIV RNA表达激增,这标志着一种潜伏逆转剂首次在两种动物模型中完成了这一壮举,而且几乎没有毒性。

在第二项新的研究中,Guido Silvestri博士和Chahroudi领导的埃默里大学研究人员与北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员合作,以一种不同的方式实现了潜伏逆转。相关研究结果于2020年1月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells”。

他们将一种抗体注射到感染HIV并通过ART加以抑制的非人灵长类动物中来清除在控制病毒感染中起着非常重要作用的CD8+ T细胞。他们随后给送细胞因子IL-15的一种改进版本,结果发现这种组合用药让SIV RNA出现在之前未观察到的血液和组织中。针对HIV,他们在进行过AZD5582测试的相同小鼠模型中发现类似的结果。

虽然尚不清楚清除CD8+ T细胞的策略是否适用于人类,但是这一结果开辟了一种了解如何控制HIV以及如何操纵它的RNA表达的新途径。

总而言之,这些发现展现了不同研究团队合作、不同研究机构合作和学术界与产业界合作的力量。这两项研究在不同的模型系统中证实,利用一种潜伏逆转剂可让HIV脱离潜伏状态,这就为开发可能有朝一日治愈HIV感染的新疗法提供了可能性。

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