Science:大规模临床试验表明HIV疫苗初免-加强免疫策略遭遇失败

2020年2月6日讯—对一种能够阻止HIV病毒的疫苗的探索又一次遭遇了令人沮丧的失败。一种在人体测试中进展最为迅速的HIV疫苗不起作用,在南非进行的一项价值1.04亿美元的评估这种疫苗的临床试验已提前终止。这项临床试验的负责人、南非医学研究理事会主席Glenda Gray说,“完全没有证据表明有效。这是多年的研究工作。真是太令人失望了。”

这项临床疗效研究(称为HVTN 702)始于2016年10月。它在南非全国14个地点招募了5407名18至35岁的性活跃的未感染HIV的男性和女性。研究人员随机分配了一半的参与者,采取称为初免-加强免疫(prime boost)的组合拳策略让他们接受了两种HIV疫苗接种,而另一半的参与者接受了安慰剂注射。该临床试验原应持续到2022年7月。但是,在2020年1月23日,一个按照计划对数据进行查阅以评估安全性和有效性的独立监督委员会告知Gray及这项临床研究的其他负责人继续下去是徒劳的。疫苗接种组有129例感染,安慰剂注射组有123例感染。

没有证据表明这种疫苗会造成伤害,就像在2007年突然终止的另一项大型HIV疫苗研究中一样。加州大学旧金山分校流行病学家Susan Buchbinder曾共同主持过那项发人深省的研究,她祝贺南非的同事们进行了一项科学严谨、复杂的临床试验。Buchbinder说,“这项临床试验做得非常好,我们得到了一个明确的答案,这就是科学的意义。”Buchbinder是一项称为Mosaico的多国临床试验的负责人。Mosaico研究是目前正在进行的最先进的大规模HIV疫苗研究。

在这项终止的HVTN 702临床试验中,用于“初免(prime)”的疫苗是一种无害的携带HIV的一种表面蛋白和它的两种其他结构蛋白的金丝雀痘病毒。用于“加强免疫(boost)”的疫苗含有这种HIV表面蛋白的重组形式,并且含有一种免疫系统增强剂,即佐剂MF59。

许多HIV科学家们怀疑在南非开展的这项临床研究是否能够成功,这是因为在泰国进行的一项疗效研究(下称泰国临床试验)中,初免-加强免疫方案中使用的疫苗仅产生了乏善可陈的结果。在2009年结束的泰国临床试验中,疫苗组中总共有51例HIV感染病例,安慰剂组中共有74例HIV感染病例,疗效率为31%。业界普遍认为,将这种疫苗推向市场尚不足以提供足够的保护,但是科学家们在尝试优化或放弃该疫苗是否有意义方面存在分歧。

Gray说,鉴于南非HIV流行病的严重性(在全球3790万HIV感染者中,南非有770万人),她和她的同事们对泰国临床试验中使用的疫苗稍加改进,并认为这项新的临床试验值得一试。Gray说,格雷说:“HIV流行病在这里已失控,我们必须采取措施进行生物医学干预。”美国国家过敏与传染病研究院(NIAID)主任Anthony Fauci说,他对资助这项研究并不后悔。“我认为这不是一个坏选择。这是唯一的选择。”

迄今为止,没人知道哪些免疫反应可以预防HIV感染,即所谓的免疫相关因素(correlate of immunity),但是许多研究人员一直致力于开发一种疫苗用于触发中和HIV在实验室研究中感染细胞能力的抗体产生。Fauci指出,泰国临床试验中使用的疫苗触发了结合HIV的抗体产生,但它们不能中和这种病毒,这增加了所使用的疫苗足以提供某种保护的可能性。他说:“我们奋斗了很多年,因此我们抓住了最轻微的积极影响,即一种潜在的免疫相关因素,这看起来很有趣。鉴于这种流行病的严重性,如果这是我们所拥有的一切,而刺激中和抗体产生的疫苗在数年后才出现,那么你会做点什么还是什么都不做?”

Fauci指出,泰国临床试验涉及感染风险相对较低的人群(每年的新感染率约为0.3%),这意味着如果初免-加强免疫策略产生的免疫反应不会反复面临HIV攻击,那么它可能会起作用。在南非临床研究中,女性每年的新感染率约为4%,男性为1%。Fauci说:“它提供的免疫保护完全被压制了。”

非营利性HIV预防倡导组织AVAC负责人Mitchell Warren说,这次最新的失败并不会减慢疫苗领域的发展。Warren也是建议停止南非临床试验的监督委员会的一名委员。他说,“还有其他产品正在进行临床疗效试验,而且1期临床试验中的一个产品线比我们很长时间有的要稍微大一些。”

Mosaico临床试验中正在测试的由扬森疫苗公司(Janssen Vaccines)制成的候选疫苗如今处于领先地位。它的初免-加强免疫方案始于一种含有不同HIV亚型的基因嵌合体的制剂。这种基因嵌合体由一种无害的腺病毒携带。在较早的测试中,这种疫苗也未触发中和抗体产生,但产生了高水平的结合抗体和其他的免疫反应。用于加强免疫的疫苗由HIV表面蛋白嵌合版本和明矾佐剂组成。

这种初免-加强免疫策略在猴子研究中表现良好,这些猴子接种这种疫苗,然后用猿猴免疫缺损病毒(SIV)“攻击”它们。在Mosaico临床试验中,在北美和欧洲的变性人和男男性行为者将接受疫苗接种。这种疫苗还在撒哈拉以南非洲地区女性的一个规模较小的称为Imbokodo的姐妹研究(sister study)中进行测试。 预计Imboko的研究结果将在明年发布,而Mosaico的研究结果将在2023年发布。

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